Leucemia mieloblástica aguda com maturação - Acute myeloblastic leukemia with maturation

Leucemia mieloblástica aguda com maturação
Myeloblast.png
Mieloblasto
Especialidade Hematologia , oncologia

A leucemia mieloblástica aguda com maturação ( M2 ) é um subtipo de leucemia mielóide aguda (LMA).

A leucemia mieloide aguda (LMA) é um tipo de câncer que afeta as células sanguíneas que eventualmente se transformam em leucócitos não linfócitos. A doença se origina na medula óssea, a parte interna mole de ossos selecionados onde as células-tronco do sangue se desenvolvem em linfócitos ou, nesta condição específica, células mieloides. Esta doença aguda impede que as células da medula óssea amadureçam adequadamente, causando um acúmulo de células mieloblásticas imaturas na medula óssea.

A leucemia mieloide aguda é mais letal do que a leucemia mieloide crônica, uma doença que afeta as mesmas células mieloides, mas em um ritmo diferente. Muitas das células blásticas imaturas na leucemia mieloide aguda têm uma maior perda de função e, portanto, uma maior incapacidade de realizar funções normais do que as células mieloblásticas imaturas mais desenvolvidas na leucemia mieloide crônica (O'Donnell et al. 2012). Aguda na leucemia mieloide aguda significa que a quantidade de células blásticas está aumentando em uma taxa muito alta. Mieloide se refere ao tipo de glóbulos brancos afetados pela doença.

A leucemia mieloide aguda é a leucemia aguda mais comum que afeta a população adulta. A taxa de sobrevivência de 5 anos para o câncer é de cerca de 26% (ACS, 2016).

A leucemia mieloblástica aguda M2 com maturação refere-se ao subtipo de leucemia mielóide aguda caracterizada pelos estágios de maturação do desenvolvimento da célula mieloide e a localização do gene AML1. Uma das marcas da leucemia mieloide aguda do subtipo M2 é a formação de uma proteína de fusão, AML1-ETO ou RUNX1-RUNX1T1, devido a uma translocação do cromossomo 8 para o cromossomo 21 ou t (8; 21) (Miyoshi et al., 1991 , Andrieu et al., 1996). Essa anormalidade citogenética foi encontrada em 90% da leucemia mieloblástica aguda M2; enquanto os outros 10% constituem uma mistura de leucemia mieloide aguda M1 e M4 (GFHC, 1990).

Outra translocação entre o cromossomo 6p23 e o cromossomo 9q34 também está associada ao subtipo M2. O t (6; 9) provoca a formação de um oncogene de fusão feito de DEK (6p23) e CAN / NUP214 (9q34). Esta translocação rara tem um prognóstico pobre em comparação com t (8; 21) porque 70% de t (6; 9) pacientes com leucemia mieloide aguda têm a mutação FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001). A mutação FLT-ITD é uma das mutações mais letais na leucemia mielóide aguda (Chi et al., 2008).

A leucemia mieloblástica aguda M2 com maturação, classificada pelo sistema FAB, constitui 25% da LMA em adultos.

Causa

Este subtipo é caracterizado por uma translocação de uma parte do cromossomo 8 para o cromossomo 21 , escrito como t (8; 21). Em ambos os lados da união, o DNA codifica para diferentes proteínas, RUNX1 e ETO . Essas duas sequências são então transcritas e traduzidas em uma única proteína grande, "M2 AML", que permite que a célula se divida sem controle, levando ao câncer.

Genética

A leucemia mieloide aguda é uma doença muito heterogênea, composta por uma variedade de translocações e mutações. No entanto, um décimo de todos os casos de leucemia mieloide aguda diagnosticados têm a oncoproteína de fusão AML1-ETO devido à translocação t (8; 21). AML1 ou RUNX1 é um fator de transcrição de ligação ao DNA localizado no 21q22. ETO é uma proteína com capacidade de repressão transcricional localizada no 8q22.

Menos de 1% dos pacientes com leucemia mieloide aguda têm a mutação t (6; 9). A translocação rara causa a formação da oncoproteína de fusão DEK-NUP214 (Huret, 2005). A DEK funciona como um repressor transcricional ao interferir com as histonas acetil transferases, regulador de uma série de células-tronco, e ativa a expressão gênica em células mieloides (Koleva et al., 2012). A proteína NUP214 está envolvida na exportação de mRNA, bem como na localização da membrana nuclear e no complexo de poros nucleares (Koser et al., 2011).

Mecanismo molecular

Figura 1. Visão geral da principal interação com o supressor de tumor p14 ARF e os efeitos a jusante da proteína de fusão AML1-ETO na leucemia mieloide aguda M2. A eliminação do gene supressor de tumor ARF é freqüentemente observada em células cancerosas. Na leucemia mieloblástica aguda M2 adulto com maturação, a expressão de ARF é suprimida por meio de translocações cromossômicas que fundem AML1 ou Runx1 a um gene ETO. O gene AML1 ou Runx1 é responsável por ativar a transcrição do gene ARF enquanto a proteína ETO está envolvida na repressão transcricional. A proteína de fusão AML1-ETO acaba por causar repressão transcricional do gene ARF p14 , que desregula os níveis de expressão de Mdm2 e p53. A regulação negativa do ARF aumenta os níveis de Mdm2 devido à falta de regulação pelo gene ARF. O Mdm2 desregulado e superexpresso suprime os níveis de p53. A supressão dos níveis de p53 é um mecanismo antiapoptótico para a sobrevivência das células cancerosas (Elagib, 2006, Weinberg, 2014).

A oncoproteína de fusão envolve o gene AML1 (agora conhecido como RUNX1) e ETO (agora conhecido como RUNX1T1). AML1, localizado no 21q22, normalmente tem a capacidade de ativar a transcrição do gene ARF e ETO, localizado no 8q22, normalmente tem a capacidade de reprimir a transcrição. A proteína de fusão AML1-ETO é comumente encontrada em pacientes com leucemia mieloide aguda. O p14 ARF é um supressor de tumor bem conhecido que serve como rede de segurança quando as funções do supressor de tumor p53 são inibidas. Muitos cânceres reconhecem o potencial do supressor de tumor p14 ARF para bloquear o crescimento celular, portanto, é comumente mutado ou inibido nas células cancerosas. O AML1-ETO é incapaz de transcrição de p14 ARF porque a proteína de fusão assumiu o envolvimento de AML1 com a expressão do gene ARF e repressão da transcrição de ETO. A sinalização Akt / PKB é uma via pró-sobrevivência e crescimento. Ao ativar o Mdm2, a via de transdução do sinal irá desencadear os efeitos anti-apoptóticos a jusante do Mdm2. Sem ARF de p14 para regular e inibir Mdm2, haverá um aumento do nível de supressão de p53. Mdm2 é um proto-oncogene que antagoniza diretamente o p53 para a ubiquitinação (Figura 1). A proteína p53 é conhecida como a “guardiã do genoma” devido à sua capacidade de induzir enzimas de reparo de DNA e regular os avanços do ciclo celular. A regulação negativa de p53 por Mdm2 levaria a um crescimento proliferativo descontrolado. A consequência direta de ter a proteína de fusão, AML1-ETO, é a falta de regulação do p53 em células pré-leucêmicas. Portanto, há um aumento do número de células imaturas que são incapazes de realizar a função normal, que é essencialmente câncer (Faderi et al., 2000, Song et al. 2005, Weinberg, 2014).

Autofagia em M2 AML

A autofagia é uma via inata usada para a degradação de componentes celulares (Kobayashi, 2015). Em estudos recentes, os cientistas reconhecem a importância da autofagia tanto como uma resposta potencial anti-apoptótica a tratamentos de câncer, quanto como um mecanismo potencial para se livrar de proteínas de fusão indesejáveis, como AML1-ETO. Em um estudo de 2013, os cientistas demonstraram que a degradação da oncoproteína de fusão AML1-ETO não é mediada pela autofagia por meio de um conjunto de ensaios de dosagem de drogas que testam os níveis de expressão da proteína AML1-ETO. A linha de células Kasumi-1 de leucemia mieloide aguda foi selecionada para o experimento devido às suas características AML1-ETO positivas. Essas células foram tratadas com concentrações crescentes de cada inibidor da histona desacetilase - ácido valpróico (VPA) (fármaco epiléptico e bipolar) ou vorinostat (fármaco para linfoma cutâneo de células T), que são conhecidos por induzir autofagia associada à perda da proteína de fusão. Os dois inibidores foram adicionados à linha celular em doses de 0, 0,38 uM, 0,74 uM e 1,5 uM. Os lisados ​​celulares foram então tratados com inibidores de autofagia Baf ou CQ, ou controle. Através do immunoblotting, não há redução de AML1-ETO observada nas diferentes concentrações de VPA ou vorinostat. Os resultados indicam que a degradação de AML1-ETO não é mediada por autofagia, mas há uma autofagia pró-sobrevivência observada nas células leucêmicas (Torgersen et al., 2013). Assim, uma inibição da autofagia seria um método de tratamento viável para a leucemia mieloide aguda subtipo M2.

Diagnóstico

A primeira bandeira vermelha que indica leucemia mieloblástica aguda M2 com maturação é a proporção distorcida de glóbulos brancos para glóbulos vermelhos. A leucemia é inicialmente diagnosticada por um esfregaço de sangue periférico, um procedimento usado para verificar a contagem e o formato das células. Em seguida, uma aspiração de medula óssea e uma biópsia seriam realizadas para coletar e visualizar o osso, a medula óssea e o sangue em um microscópio. Ensaios citogenéticos, como a hibridização fluorescente in situ (FISH), ajudariam a avaliar a estrutura e função dos cromossomos celulares.

Os critérios para que um caso de leucemia mieloide aguda se enquadre no subtipo M2 são os seguintes: 20% + células não eritroides no sangue periférico ou medula óssea são mieloblastos; os precursores monocíticos são <20% na medula óssea e os granulócitos são 10% + das células (Mihova, 2013).

Tratamentos

Geralmente, a leucemia mieloide aguda é tratada com quimioterapia que consiste em uma fase de indução e uma fase de consolidação (Dohner et al., 2009). Os pacientes também podem considerar o transplante de células-tronco hematopoéticas como um segundo modo de combater o câncer. A pesquisa mais recente está sendo feita em inibidores da tirosina quinase; entretanto, a pesquisa do tratamento da leucemia mieloide aguda M2 envolve moléculas que inibem a oncoproteína de fusão AML1-ETO. Portanto, em termos de leucemia mieloide aguda do subtipo M2, o alvo mais proeminente é a proteína de fusão AML1-ETO anormal. Da mesma forma, a leucemia mieloide crônica (CML) é comparável à leucemia mieloide aguda M2 porque também forma uma oncoproteína de fusão - BCR-Abl. O inibidor da tirosina quinase desenvolvido, mesilato de imatinibe, teve um efeito tremendo na interrupção da progressão do câncer na maioria dos pacientes com leucemia mielóide crônica. BCR-Abl é constitutivamente ativo devido à translocação cromossômica; portanto, super-fosforila a tirosina quinase. O mesilato de imatinibe funciona para bloquear a atividade de BCR-Abl bloqueando o domínio ativo da quinase (Fava et al., 2011).

Celastrol é um composto extraído de Tripterygium wilfordii que possui propriedades anticancerígenas. Verificou-se que inibia a proliferação celular por meio da regulação negativa da oncoproteína de fusão AML1-ETO. Celastrol inibe a oncoproteína de fusão induzindo instabilidade mitocondrial e iniciando a atividade da caspase. A diminuição de AML1-ETO também resulta em níveis mais baixos de cinases C-KIT, Akt / PKB, STAT3 e Erk1 / 2 - todos os quais estão envolvidos na sinalização celular e na transcrição gênica.

Os inibidores da histona desacetilase, como o ácido valpróico (VPA), vorinostat e o ácido trans retinóico (ATRA), são eficazes no direcionamento da leucemia mieloide aguda com a proteína de fusão AML1-ETO. Os inibidores de HDAC são conhecidos por induzir a apoptose por meio do acúmulo de danos ao DNA, inibição do reparo do DNA e ativação de caspases. Esses inibidores são extremamente sensíveis às proteínas de fusão. Foi comprovado que o vorinostat causa um maior acúmulo de danos ao DNA em células que expressam proteínas de fusão e está diretamente relacionado com a redução das enzimas de reparo do DNA (Garcia et al., 2008). Romidepsina, um medicamento na fase dois dos ensaios clínicos, demonstrou maior eficácia em pacientes com leucemia da proteína de fusão AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Embora muitas avaliações clínicas tenham comprovado que os inibidores de HDAC têm um efeito promissor na leucemia mieloide aguda do subtipo M2, ele não foi aprovado como tratamento oficial.

Em t (6; 9) leucemia mieloide aguda, FLT3-ITD e a proteína DEK-NUP214 são alvos potenciais para o tratamento. Sorafenib é um inibidor da quinase usado como tratamento para câncer de rim e fígado. O inibidor da quinase bloqueia a serina-treonina quinase RAF-1, bem como FLT-ITD (Kindler, 2010). A droga tem se mostrado eficaz na redução da superexpressão de FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). Em pacientes com DEK-NUP214, verificou-se que a oncoproteína de fusão causou uma suprarregulação de mTORC1 (Sanden et al., 2013). Assim, um inibidor de mTORC pode ser um tratamento potencial.

Referências

links externos

Classificação