Ciclosporina inalada - Inhaled ciclosporin
A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico que tem sido amplamente utilizado como imunossupressor disponível por via oral . Foi originalmente usado para prevenir a rejeição do transplante de órgãos sólidos, mas também encontrou uso como um agente administrado por via oral para tratar psoríase , artrite reumatóide , olho seco e outras doenças relacionadas ao sistema auto-imune. Uma variedade de estudos pré-clínicos e clínicos têm sido e estão investigando seu uso para tratar distúrbios relacionados ao pulmão por inalação.
Formulação
A formulação do medicamento para inalação tem se mostrado desafiadora devido à baixa solubilidade aquosa da ciclosporina. Consequentemente, os estudos de aerossol frequentemente empregaram solventes compatíveis, tais como propilenoglicol ou etanol como o veículo para administração por nebulizador ou usaram formulações de base aquosa mais complicadas envolvendo lipossomas ou outras dispersões. As formulações de inalador de pó seco , bem como inalador de dose medida de propulsor (pMDI), também foram criadas e avaliadas em laboratório e nos primeiros estudos clínicos.
Usos de investigação
A ciclosporina foi lançada no mercado em 1983, mas os primeiros estudos de aerossóis não humanos não foram publicados até o final dos anos 1980. Esses esforços investigaram as propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras da ciclosporina após a deposição regional do medicamento nos pulmões.
Asma
A ciclosporina tem sido apontada como uma opção terapêutica em pacientes asmáticos moderados a graves como um agente poupador de corticosteroides. Estudos pré-clínicos apresentam evidências de que a ciclosporina, quando administrada por via oral ou inalatória, é capaz de bloquear a inflamação induzida por células T (por exemplo, através da formação de interleucina-2 e 13), recrutamento de eosinófilos e macrófagos nos pulmões. Seu uso para tratar a asma por via oral pode ser restringido por efeitos colaterais sistêmicos, mas esta limitação pode ser evitada direcionando-se os pulmões com doses terapêuticas por inalação. A evidência farmacocinética sugere que os níveis máximos e mínimos do fármaco na circulação estão provavelmente abaixo do limiar de toxicidade sistêmica. Além dos biomarcadores, a ciclosporina inalada demonstrou inibir a hiperresponsividade das vias aéreas em modelos de roedores e parece ter sido bem tolerada em voluntários e pacientes asmáticos leves recebendo o medicamento em doses únicas e múltiplas via pMDI. No entanto, no início de 2009, não havia ensaios clínicos em andamento explorando mais a utilidade da ciclosporina na asma; em parte, isso pode ser uma consequência da eficácia esporádica e dos efeitos colaterais (do uso oral) em uma condição que é historicamente controlada por esteróides.
Rejeição aguda
À luz das observações em relação ao seu uso na asma, a extensão do uso da ciclosporina para tratar a rejeição precoce nos pulmões era óbvia, especialmente considerando o aumento dos transplantes pulmonares realizados nos EUA e na Europa desde meados da década de 1980. Os números aumentaram de 33 em 1988 para 1468 em 2007. Além disso, a rejeição celular aguda é comum após o transplante e ocorrerá em até 90% dos pacientes e os episódios são mais prováveis de ocorrer no primeiro ano pós-operatório. Consequentemente, a aplicação de ciclosporina por administração oral e IV levou a esforços para tratar a rejeição refratária aguda e aguda por administração direta de aerossol, primeiro em modelos animais e logo depois em pacientes transplantados. A maioria desses esforços iniciais foi realizada ou associada ao Centro Médico da Universidade de Pittsburgh . Um ensaio randomizado controlado com placebo de ciclosporina em aerossol que foi publicado no New England Journal of Medicine demonstrou uma melhora acentuada na sobrevida e redução da incidência de rejeição crônica, mas não no desfecho primário de rejeição aguda. Isso tem garantido investigações mais detalhadas do medicamento em aerossol para tratar ou prevenir as várias condições de rejeição.
Rejeição crônica
A rejeição crônica dos pulmões difere significativamente da rejeição aguda. A condição é apropriadamente conhecida como bronquiolite obliterante e clinicamente é diagnosticada como síndrome de bronquiolite obliterante (BOS). Enquanto a rejeição aguda exibe infiltração perivascular de células mononucleares e inflamação concomitante do tecido circundante, a rejeição crônica parece ter envolvimento epitelial significativo e é essencialmente um distúrbio fibro-proliferativo das pequenas vias aéreas. Infelizmente, a sobrevida média após um diagnóstico confirmado de BOS é de pouco mais de 2 anos. Na verdade, apesar das melhorias nos resultados associados à rejeição aguda, virtualmente nenhuma melhora na sobrevida foi observada na rejeição crônica nos últimos 20 anos. O achado surpreendente de que a ciclosporina em aerossol pode prevenir ou atrasar o desenvolvimento dessa condição insidiosa levou a um interesse renovado com formulações de ciclosporina em aerossol e um ensaio em estágio inicial envolvendo um inalador de pó seco está sendo recrutado enquanto outro ensaio de fase III envolvendo ciclosporina nebulizada em propilenoglicol está em andamento. Os primeiros estudos também foram realizados com formulações de lipossomas em voluntários e pacientes.
De outros
A ciclosporina inalada também se mostrou promissora em várias outras doenças pulmonares. Estudos em estágio inicial em camundongos mostraram alguns benefícios da ciclosporina como terapia adjuvante no câncer de pulmão quando administrada como um aerossol de lipossoma em conjunto com paclitaxel.