Epigenética da esquizofrenia - Epigenetics of schizophrenia

A epigenética da esquizofrenia é o estudo de como as mudanças epigenéticas hereditárias são reguladas e modificadas pelo ambiente e fatores externos, e como essas mudanças moldam e influenciam o início, o desenvolvimento e a vulnerabilidade à esquizofrenia . A epigenética também estuda como essas modificações genéticas podem ser transmitidas às gerações futuras. A esquizofrenia é uma doença debilitante e frequentemente mal compreendida que afeta até 1% da população mundial. Embora a esquizofrenia seja um transtorno amplamente estudado, ela permaneceu em grande parte imune ao entendimento científico, de modo que a epigenética oferece um novo caminho para a pesquisa, compreensão e tratamento.

Fundo

História

Historicamente, a esquizofrenia foi estudada e examinada por meio de diferentes paradigmas ou escolas de pensamento. No final da década de 1870, Emil Kraepelin iniciou a ideia de estudá-la como uma doença. Outro paradigma, introduzido por Zubin e Spring em 1977, foi o modelo de vulnerabilidade ao estresse, onde o indivíduo possui características únicas que lhe conferem forças ou vulnerabilidades para lidar com o estresse, uma predisposição para a esquizofrenia. Mais recentemente, com a decodificação do genoma humano, houve um foco na identificação de genes específicos para estudar a doença. No entanto, o paradigma da genética enfrentou problemas com resultados inconsistentes, inconclusivos e variáveis. A escola de pensamento mais recente está estudando a esquizofrenia por meio da epigenética.

Texto alternativo, modelo de diátese-estresse
Uma visualização do modelo de vulnerabilidade ao estresse, também conhecido como Modelo de Diátese-Estresse

A ideia da epigenética foi descrita já em 1942, quando Conrad Waddington descreveu como o ambiente regulava a genética. À medida que o campo e a tecnologia disponível progrediram, o termo passou a se referir também aos mecanismos moleculares de regulação. O conceito de que essas mudanças epigenéticas podem ser transmitidas às gerações futuras tem se tornado cada vez mais aceito.

Embora a epigenética seja um campo de estudo relativamente novo, as aplicações específicas e o foco em transtornos mentais como a esquizofrenia são uma área de pesquisa ainda mais recente.

Esquizofrenia

Sintomas

Os principais sintomas da esquizofrenia podem ser classificados em três grandes categorias. Esses sintomas são freqüentemente usados ​​para construir e estudar modelos animais de esquizofrenia no campo da epigenética. Os sintomas positivos são considerados aberrações do sistema límbico , enquanto os sintomas negativos e cognitivos são considerados anormalidades do lobo frontal.

Sintomas positivos:

Texto alternativo, sistema límbico do cérebro
Sistema límbico e estruturas associadas do cérebro, onde as anormalidades levam a sintomas positivos de esquizofrenia.
  • Alucinação
  • Delírios e paranóia
  • Distúrbios de pensamento

Sintomas negativos:

Disfunções cognitivas:

  • Memória de trabalho prejudicada
  • Pensamentos desorganizados
  • Deficiências cognitivas

Herdabilidade

Existem muitas evidências que mostram que a esquizofrenia é uma doença hereditária. Uma evidência importante é um estudo com gêmeos que mostrou que a probabilidade de desenvolver a doença é de 53% para um membro de gêmeos monozigóticos (gêmeos com o mesmo código genético), em comparação com os 15% para gêmeos dizigóticos, que não compartilham o DNA exato. Outros questionam a evidência de herdabilidade devido a diferentes definições de esquizofrenia e ao ambiente semelhante para ambos os gêmeos.

O fato de que mesmo gêmeos monozigóticos não compartilham uma taxa de concordância de 100% sugere que fatores ambientais desempenham um papel na vulnerabilidade e no desenvolvimento do transtorno. Vários são os fatores ambientais sugeridos, incluindo o uso de maconha, complicações durante a gravidez, nível socioeconômico e ambiental e desnutrição materna. À medida que o campo da epigenética avança, esses e outros fatores de risco externos são provavelmente considerados em estudos epidemiológicos.

Genética

Vários genes foram identificados como importantes no estudo da esquizofrenia, mas há alguns que desempenham papéis especiais no estudo das modificações epigenéticas da doença.

  • GAD1 - GAD1 codifica a proteína GAD67 , uma enzima que catalisa a formação de GABA a partir do glutamato . Indivíduos com esquizofrenia mostraram uma diminuição nos níveis de GAD67 e acredita-se que esse déficit leve a problemas de memória de trabalho, entre outras deficiências.
  • RELN - RELN codifica para reelin , uma proteína extracelular necessária para a formação de memórias e aprendizagem por meio da plasticidade. Acredita-se que o Reelin regula os neurônios produtores de glutamato próximos .

Ambas as proteínas são criadas por neurônios gabaérgicos. Vários estudos demonstraram que os níveis de reelina e GAD67 são regulados para baixo em pacientes com esquizofrenia e modelos animais.

  • BDNF - fator neurotrófico derivado do cérebro, BDNF, é outro gene importante no estudo da genética da esquizofrenia. O BDNF desempenha um papel crucial na cognição, aprendizagem, formação da memória e vulnerabilidade às experiências sociais e de vida.

Métodos de pesquisa

A epigenética pode ser estudada e pesquisada por meio de vários métodos. Um dos métodos mais comuns é examinar o tecido cerebral pós - morte de pacientes com esquizofrenia e analisá-los em busca de biomarcadores. Outros métodos comuns incluem estudos de cultura de tecidos de neurônios, análise de todo o genoma de células não cerebrais em pacientes vivos (consulte PBMC ) e modelos animais transgênicos e esquizofrênicos.

Outros estudos que estão sendo feitos atualmente ou que podem ser feitos no futuro incluem estudos longitudinais de pacientes, populações "em risco" e gêmeos monozigóticos e estudos que examinam interações específicas do gene-ambiente e efeitos epigenéticos.

Alterações epigenéticas

Epigenética (traduzida como "genética acima") é o estudo de como os genes são regulados por mecanismos moleculares reversíveis e hereditários. As mudanças epigenéticas modificam a expressão do gene por meio da ativação do gene que codifica uma determinada proteína ou da repressão do gene. Existem duas categorias principais de modificações: a metilação do DNA e modificações nas histonas . Os resultados da pesquisa demonstraram que vários exemplos de ambas as mudanças estão ligados à esquizofrenia e seus sintomas.

Mecanismos de epigenética
Mecanismos de epigenética na célula

Metilação de DNA

A metilação do DNA é a adição covalente de um grupo metil a um segmento do código do DNA. Estes grupos -CH3 são adicionados aos resíduos de citosina pelas enzimas DNMT (DNA Metitransferases). A ligação do grupo metil às regiões promotoras interfere na ligação dos fatores de transcrição e silencia o gene, impedindo a transcrição desse código. A metilação do DNA é um dos mecanismos epigenéticos mais bem estudados e vários achados o ligam à esquizofrenia.

Metilação de genes GABAérgicos

Tem sido consistentemente demonstrado em vários estudos que os níveis de reelina e GAD67 são regulados para baixo nas amostras de tecido cortical e hipocampal de indivíduos com esquizofrenia. Essas proteínas são usadas pelos neurônios gabaérgicos e anormalidades em seus níveis podem resultar em alguns dos sintomas encontrados em indivíduos com esquizofrenia. Os genes para essas duas proteínas são encontrados em áreas do código genético que podem ser metiladas (ver ilha CpG ). Estudos recentes demonstraram uma ligação epigenética entre os níveis das proteínas e a esquizofrenia. Um estudo descobriu que os neurônios corticais com níveis mais baixos de GAD67 e reelina também mostraram níveis aumentados de DNMT1, uma das enzimas que adiciona um grupo metil. Também foi demonstrado que um estado do tipo esquizofrênico pode ser induzido em camundongos quando eles receberam cronicamente l-metionina, um precursor necessário para a atividade DNMT. Essas e outras descobertas fornecem uma forte ligação entre as mudanças epigenéticas e a esquizofrenia.

Metilação de BDNF

A metilação do DNA também pode afetar a expressão do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro). A proteína BDNF é importante para a cognição, aprendizagem e até vulnerabilidade a traumas no início da vida. Sun et al. mostraram que a condição de medo levou a mudanças nos níveis de metilação do DNA nas regiões promotoras do BDNF em neurônios do hipocampo. Também foi demonstrado que a inibição da atividade de DNMT levou a mudanças nos níveis de BDNF no hipocampo. A metilação do DNA do BDNF também demonstrou ser afetada por experiências sociais pós-natais, ambiente estressante e privação de interação social. Além disso, esses estímulos também foram associados ao aumento da ansiedade, problemas com a cognição, etc. Embora uma ligação direta entre a esquizofrenia e os níveis de BDNF não tenha sido estabelecida, essas descobertas sugerem uma relação com muitos problemas semelhantes aos sintomas.

Modificações de histona

Histonas são proteínas que o cromossomo DNA envolve. As histonas estão presentes como um octâmero (conjunto de 8 proteínas) e podem ser modificadas por meio de acetilação , metilação , SUMOilação , etc. Essas alterações podem abrir ou fechar o cromossomo. Assim, dependendo de qual histona é modificada e do processo exato, as modificações da histona podem silenciar ou promover a expressão gênica (enquanto a metilação do DNA quase sempre silencia).

Como o subcampo das modificações das histonas é relativamente novo, ainda não há muitos resultados. Alguns estudos descobriram que pacientes com esquizofrenia têm níveis mais altos de metilação em H3 (a terceira histona no octâmero) no córtex pré-frontal, uma área que pode estar relacionada aos sintomas negativos. Também foi demonstrado que a acetilação e fosforilação das histonas são aumentadas no promotor da proteína BDNF, que está envolvida na aprendizagem e na memória.

Estudos mais recentes descobriram que o tecido cerebral post-mortem de pacientes com esquizofrenia tinha níveis mais elevados de HDAC , histona desacetilase, uma enzima que remove grupos acetil das histonas. Os níveis de HDAC1 são inversamente correlacionados com a expressão da proteína GAD67, que está diminuída em pacientes com esquizofrenia.

Herdabilidade

Estudos têm demonstrado que as mudanças epigenéticas podem ser transmitidas às gerações futuras por meio da meiose e mitose. Essas descobertas sugerem que os fatores ambientais que os pais enfrentam podem afetar a forma como o código genético da criança é regulado. Os resultados da pesquisa mostraram que isso também é verdade para pacientes com esquizofrenia. Em ratos, a transmissão do comportamento materno e até mesmo as respostas ao estresse podem ser atribuídas à forma como certos genes no hipocampo da mãe são metilados. Outro estudo mostrou que a metilação do gene BDNF, que pode ser afetada pelo estresse e abuso no início da vida, também é transmissível às gerações futuras.

Riscos e causas ambientais

Embora não tenha havido muitos estudos ligando fatores ambientais a mecanismos epigenéticos relacionados à esquizofrenia neste ponto da área, alguns estudos mostraram resultados interessantes. A idade paterna avançada é um dos fatores de risco para a esquizofrenia, de acordo com pesquisas recentes. Isso ocorre por meio de mutagênese, que causa outras alterações espontâneas, ou por impressão genômica. À medida que os pais envelhecem, mais e mais erros podem ocorrer no processo epigenético. Também há evidências da associação entre a inalação de benzeno pela queima de madeira e o desenvolvimento esquizofrênico. Isso pode ocorrer por meio de alterações epigenéticas. A metanfetamina também foi associada à esquizofrenia ou sintomas psicóticos semelhantes. Um estudo recente descobriu que os usuários de metanfetamina alteraram os níveis de DNMT1, semelhante a como os pacientes com esquizofrenia mostraram níveis anormais de DNMT1 em neurônios gabaérgicos.

Um dos achados mais interessantes relacionando um fator ambiental com mecanismos epigenéticos esquizofrênicos é a exposição à nicotina. Foi amplamente relatado que 80% dos pacientes com esquizofrenia usam alguma forma de tabaco. Além disso, fumar parecia aumentar a cognição em indivíduos com esquizofrenia. No entanto, foi apenas um estudo recente de Satta et al. Que mostrou que a nicotina leva à diminuição dos níveis de DNMT1 em neurônios de camundongos GABAérgicos, uma molécula que adiciona grupos metil ao DNA. Isso levou ao aumento da expressão de GAD67.

Limitações de pesquisa

Existem várias limitações para os métodos de pesquisa e descobertas científicas atuais. Um problema com os estudos post-mortem é que eles demonstram apenas um único instantâneo de um paciente com esquizofrenia. Assim, é difícil relacionar se os achados de biomarcadores estão relacionados à patologia da esquizofrenia.

Outra limitação é que o tecido mais relevante, o do cérebro, é impossível de se obter em vida, em pacientes com esquizofrenia. Para contornar isso, vários estudos têm usado fontes mais acessíveis, como linfócitos ou linhagens de células germinativas, uma vez que alguns estudos têm mostrado que mutações epigenéticas podem ser detectadas em outros tecidos.

Os estudos epigenéticos de transtornos como a esquizofrenia também estão sujeitos à subjetividade dos diagnósticos psiquiátricos e à natureza espectral dos problemas de saúde mental. Esse problema com a classificação dos problemas de saúde mental levou a fenótipos intermediários que podem ser mais adequados.

Detecção e tratamento

O advento da epigenética como uma avenida para buscar pesquisas esquizofrênicas trouxe muitas possibilidades para detecção precoce, diagnóstico e tratamento. Embora este campo ainda esteja em um estágio inicial, já houve descobertas promissoras. Alguns estudos pós-morte do cérebro que examinam a expressão gênica da metilação das histonas têm mostrado resultados promissores que podem ser usados ​​para detecção precoce em outros pacientes. No entanto, a maior parte do foco e das descobertas da pesquisa translacional tem sido em intervenções terapêuticas.

Terapêutica

Como as alterações epigenéticas são medicamentos e tratamentos farmacológicos reversíveis e suscetíveis, o desenvolvimento de tratamentos é muito promissor. Como muitos apontaram, a esquizofrenia é um distúrbio vitalício que teve efeitos generalizados. Assim, pode não ser possível reverter totalmente a doença. No entanto, descobertas recentes sugerem que é possível tratar pacientes com esquizofrenia, aliviar os sintomas ou melhorar a eficácia de medicamentos antipsicóticos.

Modificações de histonas de direcionamento

Os inibidores de HDAC (histona desacetilase) são uma classe de medicamentos que estão sendo investigados. Estudos demonstraram que os níveis de reelina e GAD67 (que estão diminuídos em modelos animais esquizofrênicos) são regulados positivamente após o tratamento com inibidores de HDAC. Além disso, há o benefício adicional de seletividade, pois os inibidores de HDAC podem ser específicos para o tipo de célula, tipo de tecido e até mesmo regiões do cérebro.

Os inibidores da HMT (histona desmetilase) também atuam nas histonas. Eles evitam a desmetilação da proteína histona H3K4 e abrem essa parte da cromatina. Tranilcipromina, um antidepressivo , demonstrou ter propriedades inibidoras do HMT e, em um estudo, o tratamento de pacientes com esquizofrenia com tranilcipromina mostrou melhora em relação aos sintomas negativos.

Alvejando a metilação do DNA

Os inibidores DNMT também mostraram aumentar os níveis da proteína enrolada e GAD67 em culturas de células. Alguns dos atuais inibidores da DNMT, no entanto, como a zebularina e a procainamida, não cruzam a barreira hematoencefálica e não seriam um tratamento tão eficaz. Enquanto os inibidores DNMT impediriam a adição de um grupo metil, também há pesquisas feitas sobre indutores de demetilato de DNA, que iriam induzir farmacologicamente a remoção de grupos metil. As drogas antipsicóticas atuais, como a clozapina e a sulpirida , também induzem a desmetilação.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos