Epigenética comportamental - Behavioral epigenetics

Epigenética comportamental é o campo de estudo que examina o papel da epigenética na formação do comportamento animal (incluindo humano ) . Procura explicar como a criação molda a natureza, onde a natureza se refere à hereditariedade biológica e a criação se refere a praticamente tudo o que ocorre durante a vida (por exemplo, experiência social, dieta e nutrição e exposição a toxinas). A epigenética comportamental tenta fornecer uma estrutura para a compreensão de como a expressão dos genes é influenciada pelas experiências e pelo ambiente para produzir diferenças individuais no comportamento , cognição , personalidade e saúde mental .

A regulação do gene epigenético envolve outras mudanças além da sequência do DNA e inclui mudanças nas histonas (proteínas em torno das quais o DNA é envolvido) e metilação do DNA . Essas mudanças epigenéticas podem influenciar o crescimento dos neurônios no cérebro em desenvolvimento, bem como modificar a atividade dos neurônios no cérebro adulto. Juntas, essas mudanças epigenéticas na estrutura e função dos neurônios podem ter uma influência marcante no comportamento de um organismo.

Fundo

Em biologia , e especificamente na genética , epigenética é o estudo de mudanças hereditárias na atividade do gene que não são causadas por mudanças na sequência de DNA ; o termo também pode ser usado para descrever o estudo de alterações estáveis ​​de longo prazo no potencial de transcrição de uma célula que não são necessariamente hereditárias.

Exemplos de mecanismos que produzem essas mudanças são a metilação do DNA e a modificação das histonas , cada um dos quais altera a forma como os genes são expressos sem alterar a sequência de DNA subjacente . A expressão do gene pode ser controlada pela ação de proteínas repressoras que se ligam às regiões silenciadoras do DNA.

As modificações do epigenoma não alteram o DNA.

A metilação do DNA "desliga" um gene - resulta na incapacidade da informação genética de ser lida do DNA; remover a tag de metila pode ativar o gene novamente.

A modificação da histona muda a maneira como o DNA é empacotado nos cromossomos. Essas mudanças afetam a forma como os genes são expressos.

A epigenética tem uma forte influência no desenvolvimento de um organismo e pode alterar a expressão de características individuais. Mudanças epigenéticas ocorrem não apenas no feto em desenvolvimento, mas também em indivíduos ao longo da vida humana. Como algumas modificações epigenéticas podem ser passadas de uma geração para a próxima, as gerações subsequentes podem ser afetadas pelas mudanças epigenéticas que ocorreram nos pais.

Descoberta

O primeiro exemplo documentado de epigenética afetando o comportamento foi fornecido por Michael Meaney e Moshe Szyf . Enquanto trabalhavam na Universidade McGill em Montreal em 2004, eles descobriram que o tipo e a quantidade de cuidados que uma rata mãe fornece nas primeiras semanas de sua infância determina como esse rato responde ao estresse mais tarde na vida. Essa sensibilidade ao estresse foi associada a uma regulação negativa na expressão do receptor de glicocorticóide no cérebro. Por sua vez, essa regulação negativa foi considerada uma consequência da extensão da metilação na região promotora do gene do receptor de glicocorticóide . Imediatamente após o nascimento, Meaney e Szyf descobriram que os grupos metil reprimem o gene do receptor de glicocorticóide em todos os filhotes de ratos, tornando o gene incapaz de se desenrolar da histona para ser transcrito, causando uma diminuição da resposta ao estresse. Descobriu-se que os comportamentos nutritivos da mãe rata estimulam a ativação das vias de sinalização de estresse que removem os grupos metil do DNA. Isso libera o gene fortemente enrolado, expondo-o para transcrição. O gene glicocorticóide é ativado, resultando em resposta reduzida ao estresse. Filhotes de ratos que recebem uma educação menos cuidadosa são mais sensíveis ao estresse ao longo de sua vida.

Este trabalho pioneiro em roedores tem sido difícil de replicar em humanos devido à falta geral de disponibilidade de tecido cerebral humano para medição de mudanças epigenéticas.

Pesquisa em epigenética em psicologia

Ansiedade e tomada de risco

Gêmeos monozigóticos são gêmeos idênticos. Os estudos com gêmeos ajudam a revelar diferenças epigenéticas relacionadas a vários aspectos da psicologia.

Em um pequeno estudo clínico em humanos publicado em 2008, as diferenças epigenéticas foram associadas a diferenças na aceitação de riscos e reações ao estresse em gêmeos monozigóticos . O estudo identificou gêmeos com caminhos de vida diferentes, em que um dos gêmeos exibia comportamentos de risco e o outro exibia comportamentos avessos ao risco. Diferenças epigenéticas na metilação do DNA das ilhas CpG proximais ao gene DLX1 correlacionadas com o comportamento diferente. Os autores do estudo dos gêmeos observaram que, apesar das associações entre os marcadores epigenéticos e as diferenças nos traços de personalidade, a epigenética não pode prever processos complexos de tomada de decisão, como a seleção de carreira.

Estresse

O eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal está envolvido na resposta humana ao estresse .

Estudos em animais e humanos encontraram correlações entre cuidados inadequados durante a infância e mudanças epigenéticas que se correlacionam com deficiências de longo prazo que resultam de negligência.

Estudos em ratos mostraram correlações entre o cuidado materno em termos de lamber os filhos pelos pais e as alterações epigenéticas. Um alto nível de lambidas resulta em uma redução de longo prazo na resposta ao estresse, medida comportamental e bioquimicamente em elementos do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Além disso, a redução da metilação do DNA do gene do receptor de glicocorticóide foi encontrada na prole que experimentou um alto nível de lambedura; o receptor de glicorticóide desempenha um papel fundamental na regulação do HPA. O oposto é encontrado na prole que experimentou baixos níveis de lambidas e, quando os filhotes são trocados, as alterações epigenéticas são revertidas. Esta pesquisa fornece evidências para um mecanismo epigenético subjacente. Suporte adicional vem de experimentos com a mesma configuração, usando drogas que podem aumentar ou diminuir a metilação. Finalmente, as variações epigenéticas no cuidado parental podem ser transmitidas de uma geração para a outra, da mãe para a prole feminina. Filhos do sexo feminino que receberam maior cuidado dos pais (ou seja, lambidas intensas) tornaram-se mães que se envolveram em lambidas intensas e os descendentes que receberam menos lambidas tornaram-se mães que lamberam menos.

Em humanos, um pequeno estudo de pesquisa clínica mostrou a relação entre a exposição pré-natal ao humor materno e a expressão genética, resultando em maior reatividade ao estresse na prole. Três grupos de bebês foram examinados: aqueles nascidos de mães medicadas para depressão com inibidores da recaptação da serotonina ; aqueles nascidos de mães deprimidas que não estão sendo tratadas para depressão; e aqueles nascidos de mães não deprimidas. A exposição pré-natal ao humor deprimido / ansioso foi associada ao aumento da metilação do DNA no gene do receptor de glicocorticóide e ao aumento da reatividade ao estresse do eixo HPA. Os resultados foram independentes do fato de as mães estarem sendo tratadas farmacologicamente para depressão.

Pesquisas recentes também mostraram a relação da metilação do receptor de glicocorticóide materno e a atividade neural materna em resposta às interações mãe-bebê em vídeo. O acompanhamento longitudinal desses bebês será importante para compreender o impacto do cuidado precoce nesta população de alto risco na epigenética e no comportamento infantil.

Conhecimento

Aprendizagem e memória

Uma revisão de 2010 discute o papel da metilação do DNA na formação e armazenamento da memória, mas os mecanismos precisos que envolvem a função neuronal, a memória e a reversão da metilação permanecem obscuros.

Estudos em roedores constataram que o ambiente exerce influência nas mudanças epigenéticas relacionadas à cognição , em termos de aprendizagem e memória; o enriquecimento ambiental se correlacionou com o aumento da acetilação das histonas e a verificação pela administração de inibidores da histona desacetilase induziu o surgimento de dendritos, um aumento do número de sinapses e restabeleceu o comportamento de aprendizagem e o acesso a memórias de longo prazo. A pesquisa também vinculou o aprendizado e a formação da memória de longo prazo a mudanças epigenéticas reversíveis no hipocampo e córtex em animais com cérebros de funcionamento normal e não danificados. Em estudos humanos, cérebros post-mortem de pacientes com Alzheimer mostram níveis aumentados de histona desacetilase.

Psicopatologia e saúde mental

Dependência de drogas

Cascata de sinalização no nucleus accumbens que resulta em dependência de psicoestimulantes v t e Nota: o texto colorido contém links para artigos. Poro nuclear Membrana nuclear Membrana de plasma Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i / o AC acampamento acampamento PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Este diagrama descreve os eventos de sinalização no centro de recompensa do cérebro que são induzidos pela exposição crônica a altas doses de psicoestimulantes que aumentam a concentração de dopamina sináptica, como anfetamina , metanfetamina e fenetilamina . Após a co-liberação pré-sináptica de dopamina e glutamato por tais psicoestimulantes, os receptores pós-sinápticos para esses neurotransmissores desencadeiam eventos de sinalização interna por meio de uma via dependente de cAMP e uma via dependente de cálcio que, em última análise, resulta em aumento da fosforilação de CREB . CREB fosforilado aumenta os níveis de ΔFosB, que por sua vez reprime o gene c-Fos com a ajuda de co-compressores ; A repressão c-Fos atua como uma chave molecular que permite o acúmulo de ΔFosB no neurônio. Uma forma altamente estável (fosforilada) de ΔFosB, que persiste nos neurônios por 1–2  meses, se acumula lentamente após a exposição repetida a altas doses de estimulantes por meio desse processo. ΔFosB funciona como "uma das proteínas de controle mestre" que produz mudanças estruturais relacionadas ao vício no cérebro e, após acumulação suficiente, com a ajuda de seus alvos a jusante (por exemplo, fator nuclear kappa B ), induz um estado de dependência.

As influências ambientais e epigenéticas parecem trabalhar juntas para aumentar o risco de dependência . Por exemplo, foi demonstrado que o estresse ambiental aumenta o risco de abuso de substâncias . Na tentativa de lidar com o estresse, o álcool e as drogas podem ser usados ​​como escape. Uma vez que o abuso de substâncias comece, entretanto, as alterações epigenéticas podem exacerbar ainda mais as mudanças biológicas e comportamentais associadas ao vício.

Mesmo o abuso de substâncias em curto prazo pode produzir mudanças epigenéticas de longa duração no cérebro de roedores, por meio da metilação do DNA e da modificação das histonas. Modificações epigenéticas foram observadas em estudos em roedores envolvendo etanol , nicotina , cocaína , anfetamina , metanfetamina e opiáceos . Especificamente, essas mudanças epigenéticas modificam a expressão gênica, o que, por sua vez, aumenta a vulnerabilidade de um indivíduo a se envolver em overdose repetida de substâncias no futuro. Por sua vez, o aumento do abuso de substâncias resulta em mudanças epigenéticas ainda maiores em vários componentes do sistema de recompensa de um roedor (por exemplo, no núcleo accumbens ). Conseqüentemente, surge um ciclo em que as mudanças em áreas do sistema de recompensa contribuem para as mudanças neurais e comportamentais de longa duração associadas ao aumento da probabilidade de dependência, manutenção da dependência e recaída . Em humanos, o consumo de álcool demonstrou produzir mudanças epigenéticas que contribuem para o aumento do desejo por álcool. Como tal, as modificações epigenéticas podem desempenhar um papel na progressão da ingestão controlada para a perda de controle do consumo de álcool. Essas alterações podem ser de longo prazo, como é evidenciado em fumantes que ainda possuem alterações epigenéticas relacionadas à nicotina dez anos após a cessação . Portanto, as modificações epigenéticas podem ser responsáveis ​​por algumas das mudanças comportamentais geralmente associadas ao vício. Estes incluem: hábitos repetitivos que aumentam o risco de doenças e problemas pessoais e sociais; necessidade de gratificação imediata ; altas taxas de recaída após o tratamento; e, a sensação de perda de controle.

As evidências de alterações epigenéticas relacionadas vieram de estudos em humanos envolvendo abuso de álcool, nicotina e opiáceos. As evidências de alterações epigenéticas decorrentes do abuso de anfetaminas e cocaína derivam de estudos em animais. Em animais, alterações epigenéticas relacionadas a drogas em pais também mostraram afetar negativamente a prole em termos de memória operacional espacial mais pobre , atenção reduzida e volume cerebral diminuído .

Transtornos alimentares e obesidade

As mudanças epigenéticas podem ajudar a facilitar o desenvolvimento e a manutenção dos transtornos alimentares por meio de influências no ambiente inicial e ao longo da vida. Pré-natal mudanças epigenéticas devido à maternal stress, comportamento e dieta pode descendência depois predispõem ao aumento persistente, ansiedade e transtornos de ansiedade . Esses problemas de ansiedade podem precipitar o aparecimento de distúrbios alimentares e obesidade e persistir mesmo após a recuperação dos distúrbios alimentares.

As diferenças epigenéticas que se acumulam ao longo da vida podem ser responsáveis ​​pelas diferenças incongruentes nos transtornos alimentares observados em gêmeos monozigóticos. Na puberdade , os hormônios sexuais podem exercer mudanças epigenéticas (via metilação do DNA) na expressão gênica, sendo responsáveis ​​por taxas mais altas de transtornos alimentares em homens em comparação com mulheres. Em geral, a epigenética contribui para comportamentos de autocontrole persistentes e desregulados relacionados ao desejo de compulsão alimentar .

Esquizofrenia

Alterações epigenéticas, incluindo hipometilação de genes glutamatérgicos (ou seja, gene NR3B da subunidade do receptor NMDA e o promotor do gene GRIA2 da subunidade do receptor AMPA ) nos cérebros humanos pós-mortem de esquizofrênicos estão associadas a níveis aumentados do neurotransmissor glutamato . Como o glutamato é o neurotransmissor excitatório rápido mais prevalente, níveis elevados podem resultar em episódios psicóticos relacionados à esquizofrenia . Alterações epigenéticas que afetam um maior número de genes foram detectadas em homens com esquizofrenia em comparação com mulheres com a doença.

Estudos populacionais estabeleceram uma forte associação ligando a esquizofrenia em crianças nascidas de pais mais velhos. Especificamente, crianças nascidas de pais com mais de 35 anos têm até três vezes mais probabilidade de desenvolver esquizofrenia. Foi demonstrado que a disfunção epigenética em células espermáticas masculinas humanas , afetando vários genes, aumenta com a idade. Isso fornece uma possível explicação para o aumento das taxas da doença em homens. Para esse fim, foi demonstrado que as toxinas (por exemplo, poluentes do ar ) aumentam a diferenciação epigenética. Animais expostos ao ar ambiente de usinas siderúrgicas e rodovias apresentam mudanças epigenéticas drásticas que persistem após a remoção da exposição. Portanto, são prováveis ​​alterações epigenéticas semelhantes em pais humanos mais velhos. Os estudos da esquizofrenia fornecem evidências de que o debate natureza versus criação no campo da psicopatologia deve ser reavaliado para acomodar o conceito de que os genes e o ambiente trabalham em conjunto. Como tal, muitos outros fatores ambientais (por exemplo, deficiências nutricionais e uso de cannabis ) foram propostos para aumentar a suscetibilidade de transtornos psicóticos como a esquizofrenia via epigenética.

Transtorno bipolar

As evidências de modificações epigenéticas para o transtorno bipolar não são claras. Um estudo encontrou hipometilação de um promotor de gene de uma enzima do lobo pré - frontal (isto é, catecol-O-metil transferase ligada à membrana , ou COMT) em amostras de cérebro post-mortem de indivíduos com transtorno bipolar. COMT é uma enzima que metaboliza a dopamina na sinapse . Esses achados sugerem que a hipometilação do promotor resulta na superexpressão da enzima. Por sua vez, isso resulta no aumento da degradação dos níveis de dopamina no cérebro. Esses achados fornecem evidências de que a modificação epigenética no lobo pré-frontal é um fator de risco para o transtorno bipolar. No entanto, um segundo estudo não encontrou diferenças epigenéticas em cérebros post-mortem de indivíduos bipolares.

Transtorno depressivo maior

As causas do transtorno depressivo maior (TDM) são mal compreendidas do ponto de vista da neurociência . As mudanças epigenéticas que levam a mudanças na expressão do receptor de glicocorticóide e seu efeito no sistema de estresse HPA discutido acima, também foram aplicadas às tentativas de compreender o MDD.

Muito do trabalho em modelos animais tem se concentrado na regulação negativa indireta do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) por meio da superativação do eixo do estresse. Estudos em vários modelos de depressão em roedores, frequentemente envolvendo indução de estresse, também encontraram modulação epigenética direta do BDNF.

Psicopatia

A epigenética pode ser relevante para aspectos do comportamento psicopático por meio da metilação e modificação das histonas. Esses processos são hereditários, mas também podem ser influenciados por fatores ambientais, como tabagismo e abuso. A epigenética pode ser um dos mecanismos pelos quais o ambiente pode impactar a expressão do genoma. Estudos também ligaram a metilação de genes associados à dependência de nicotina e álcool em mulheres, TDAH e abuso de drogas. É provável que a regulação epigenética, bem como o perfil de metilação, desempenhem um papel cada vez mais importante no estudo do jogo entre o ambiente e a genética dos psicopatas.

Suicídio

Um estudo do cérebro de 24 vítimas de suicídio, 12 das quais tinham histórico de abuso infantil e 12 não, encontrou níveis reduzidos de receptor de glicocorticóide em vítimas de abuso infantil e alterações epigenéticas associadas.

Insetos sociais

Vários estudos indicaram a metilação da citosina do DNA ligada ao comportamento social de insetos, como abelhas e formigas. Nas abelhas, quando a abelha amadora muda de suas tarefas na colmeia para fora de forrageamento, as marcas de metilação da citosina estão mudando. Quando uma abelha forrageira foi revertida para as funções de enfermeira, as marcas de metilação da citosina também foram revertidas. Derrubar o DNMT3 nas larvas mudou a operária para o fenótipo de rainha. Rainha e operária são duas castas distintas com morfologia, comportamento e fisiologia diferentes. Estudos em silenciamento DNMT3 também indicaram que a metilação do DNA pode regular o splicing alternativo do gene e a maturação do pré-mRNA.

Limitações e direção futura

Muitos pesquisadores contribuem com informações para o Human Epigenome Consortium . O objetivo de pesquisas futuras é reprogramar mudanças epigenéticas para ajudar com vícios, doenças mentais, mudanças relacionadas à idade, declínio da memória e outros problemas. No entanto, o grande volume de dados baseados em consórcio torna a análise difícil. A maioria dos estudos também se concentra em um gene. Na verdade, muitos genes e interações entre eles provavelmente contribuem para diferenças individuais de personalidade, comportamento e saúde. Como os cientistas sociais costumam trabalhar com muitas variáveis, determinar o número de genes afetados também apresenta desafios metodológicos. Mais colaboração entre pesquisadores médicos, geneticistas e cientistas sociais tem sido defendida para aumentar o conhecimento neste campo de estudo.

O acesso limitado ao tecido cerebral humano representa um desafio para a realização de pesquisas em humanos. Ainda sem saber se as mudanças epigenéticas no sangue e nos tecidos (não cerebrais) são paralelas às modificações no cérebro, confia ainda mais na pesquisa do cérebro. Embora alguns estudos epigenéticos tenham traduzido as descobertas de animais para humanos, alguns pesquisadores alertam sobre a extrapolação de estudos com animais para humanos. Uma visão observa que quando os estudos com animais não consideram como os componentes subcelulares e celulares, órgãos e todo o indivíduo interagem com as influências do ambiente, os resultados são muito redutores para explicar o comportamento.

Alguns pesquisadores observam que as perspectivas epigenéticas provavelmente serão incorporadas aos tratamentos farmacológicos. Outros alertam que mais pesquisas são necessárias, pois as drogas são conhecidas por modificar a atividade de vários genes e podem, portanto, causar efeitos colaterais graves. No entanto, o objetivo final é encontrar padrões de mudanças epigenéticas que podem ser direcionados para tratar doenças mentais e reverter os efeitos dos estressores da infância, por exemplo. Se esses padrões tratáveis ​​eventualmente se tornarem bem estabelecidos, a incapacidade de acessar cérebros em humanos vivos para identificá-los representa um obstáculo ao tratamento farmacológico. Pesquisas futuras também podem enfocar as mudanças epigenéticas que medeiam o impacto da psicoterapia na personalidade e no comportamento.

A maioria das pesquisas epigenéticas é correlacional; simplesmente estabelece associações. Mais pesquisas experimentais são necessárias para ajudar a estabelecer a causalidade. A falta de recursos também limitou o número de estudos intergeracionais. Portanto, o avanço dos estudos longitudinais e multigeracionais dependentes da experiência será fundamental para uma maior compreensão do papel da epigenética na psicologia.

Veja também

• Genética Comportamental
• Neurociência comportamental
• Epigenética da ansiedade e transtornos relacionados ao estresse
• Neurociência evolutiva
• Neurociência
• Psicologia da personalidade

Referências

Legenda de imagem

Leitura adicional

links externos