Donanemab - Donanemab

Donanemab ( USAN ; código de desenvolvimento LY3002813 ) é um medicamento biológico em teste para tratar os primeiros sintomas da doença de Alzheimer . Não existe cura ou tratamento para a doença de Alzheimer. Donanemab mostrou resultados positivos nos dois primeiros ensaios da Eli Lilly and Co. Donanemab foi desenvolvido pela empresa Eli Lilly and Co, usado em testes anteriores e atuais como uma possível fonte de tratamento para a doença de Alzheimer heterogênea. Donanemab, também conhecido como N ₃ pG, é um anticorpo produzido em camundongos que tem como alvo uma proteína anormal, beta amilóide (Aβ), que é produzida na medula óssea. Embora a causa da doença de Alzheimer ainda seja desconhecida, grandes avanços na patologia amilóide levaram a uma relação entre a quantidade de peptídeos Aβ e o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Os peptídeos Aβ são depositados no cérebro e, quando em excesso, ligam-se para criar uma placa de proteína . Donanemab tem como alvo essa placa de proteína, eliminando o excesso de proteína que causa uma carga no cérebro.

Desenvolvimento

O Donanemab foi desenvolvido a partir de uma origem biológica e conduzido nos laboratórios de pesquisa da empresa. Camundongos transgênicos foram usados ​​para fornecer os anticorpos humanizados à medida que o DNA era injetado durante o estágio embrionário. Os camundongos usados ​​tinham uma sequência genética modificada mais semelhante à humana, levando a anticorpos que são geneticamente semelhantes aos produzidos por humanos. Para produzir o anticorpo que cria o donanemab, os camundongos foram injetados com um antígeno específico , uma célula não própria, que induz uma resposta imunológica . Os glóbulos brancos são produzidos para destruir o antígeno. As células B , que são um tipo de glóbulo branco, produzem anticorpos para se ligar e destruir o antígeno. Os anticorpos produzidos são então colhidos do camundongo para serem fundidos com células B cancerígenas. Essa célula híbrida produz anticorpos monoclonais usados ​​como o fármaco donanemab, que tem a função de célula B, mas tem vida longa de mieloma.

Donanemab e peptídeo Aβ

As recentes melhorias na tecnologia de imagem amilóide ligaram o excesso de peptídeo Aβ fora da célula com o desenvolvimento da doença de Alzheimer. A superprodução do peptídeo Aβ cria uma placa em certas partes do cérebro, interrompendo a transmissão dos neurônios. Donanemab ataca a formação de placas solúveis e insolúveis, retardando a progressão da doença.

Ensaios

Fase 1

Primeiro estudo

Nos Estados Unidos e no Japão , a empresa de Lilly conduziu o estudo de Fase 1 de maio de 2013 a agosto de 2016. O estudo foi conduzido em pacientes com doença de Alzheimer leve demonstrada por meio de um exame PET com amiloide positivo realizado em cada paciente. 100 participantes receberam injeção intravenosa de donanemab até 4 vezes ao mês. A Fase 1 foi separada de um estudo multi-armado que usou um grupo de controle em diferentes ensaios. O resultado positivo indicou que os pacientes tinham excesso de proteína amilóide no cérebro, representando um sinal precoce da doença de Alzheimer. Doses mensais de 0,1 mg / kg a 10 mg / kg foram injetados em homens e mulheres não férteis com uma idade média de 74 anos. Até quatro injeções ocorreram mensalmente até que os eventos adversos levaram Lilly a alterar o ensaio, aumentando a quantidade de injeções até 8 por mês e aumentando a dosagem de pacientes em 0,1 mg / kg a 0,3 mg / kg. A mudança nas dosagens ocorreu em conjunto com a redução de participantes de 37 voluntários documentados para 9 participantes, com resultados disponíveis ao público.

Lilly revelou que houve eventos adversos para os 37 pacientes que receberam o tratamento e 12 voluntários que receberam o placebo. A dose mais alta de Donanemab infundida na corrente sanguínea reduziu o efeito da carga de placas no cérebro. A descoberta geral de que a dosagem mais elevada levou a uma redução de 40% nas placas de proteína no cérebro. Não houve sintomas adversos quando receberam uma dose única. Donanemab foi considerado muito imunogênico, criando uma resposta imune que aumenta a eficiência do anticorpo original infundido. Na próxima parte do estudo, onde os pacientes receberam doses múltiplas, seis pacientes tiveram uma reação à infusão que incluiu calafrios, rubor, tontura, erupção cutânea e febre. Nenhum paciente tinha ARIA-E, mas houve casos de ARIA-H deixando pequenas hemorragias no cérebro. Os dois casos com ARIA-H eram assintomáticos. A maioria das pessoas desenvolveu anticorpos antidrogas que diminuem a eficácia da droga, com meia-vida curta de dez dias.

Segundo estudo

O segundo estudo de fase 1 foi realizado em dezembro de 2015 nos Estados Unidos e no Japão. Esta Fase contou com 150 participantes, aumentando o tamanho da amostra em 50 pessoas. O método foi alterado em comparação com o primeiro estudo realizado. Este ensaio usou três regimes de dosagem diferentes: um com uma única dosagem de 10, 20 ou 40 mg / kg, outro com 10 mg / kg a cada duas semanas por 24 semanas e um terceiro com 10 ou 20 mg / kg todos os meses durante 16 meses. Os participantes foram selecionados aleatoriamente para fazer parte do grupo placebo ou do estudo real, com uma proporção de 3: 1. O objetivo deste estudo foi o mesmo do primeiro, principalmente medindo a eficácia na redução das placas cerebrais amilóides.

O aumento na dosagem levou a uma porcentagem maior de pacientes experimentando ARIA-E sintomático, aumentando para 1 em 4 participantes. Os autoanticorpos também estavam se tornando problemáticos para o donanemab, reconhecendo a droga como uma célula não própria que leva o corpo a lutar contra a droga. Os anticorpos antidrogas, que se enquadram nos autoanticorpos, foram produzidos em quase todos os pacientes. Embora este estudo tenha mostrado um resultado positivo para pacientes que tomam doses mensais por 16 meses, uma vez que a tomografia de PET com amiloide tornou-se negativa, o estudo terminou em agosto de 2019.

TRAILBLAZER-ALZ

O ensaio de Fase 2 diferiu metodicamente da Fase 1, alterando a duração, a quantidade de donanemab e o número de pacientes. Houve um aumento na quantidade de donanemabe infundido na corrente sanguínea a cada mês durante 72 semanas. Os pacientes infundidos com donanemab e infundidos com placebo tornaram-se iguais, criando uma proporção próxima de 1: 1 com 257 pacientes no total. Para as três primeiras doses, 700 mg foram infundidos e 1.400 mg de donanemab para cada dose subsequente. Um PET scan também foi usado para medir a quantidade de placa no cérebro. TRAILBLAZER-ALZ foi o método usado para melhorar o grupo controlado com placebo, pois foi randomizado. Ele avaliou a segurança e eficácia do donanemab.

Consistia em um ensaio que combinava duas drogas experimentais sob o comando de Lilly que visavam partes separadas da cascata amilóide. O objetivo deste estudo de Fase 2 era ver o quão seguro, tolerável e eficaz era um período de 18 meses de donanemab sozinho e em combinação com o inibidor BACE da Lilly LY3202626. Este inibidor BACE foi administrado por via oral em comparação com donanemab que é injetado por via intravenosa. Ver com eficácia a comparação entre os pacientes que tomaram apenas donanemab e os pacientes que tomaram os dois medicamentos de Lily foi efetivamente alcançado através do estudo de três grupos separados. Um grupo recebeu injeções de donanemab e recebeu por via oral o inibidor BACE da Lilly, outro recebeu apenas injeções de donanemab e o outro foi o grupo de placebo. Ele planejava inscrever 375 pessoas cujas memórias estavam se deteriorando por pelo menos seis meses e que pontuaram acima de um certo limite no Teste de Ponte CogState, mas acabou com 257 participantes. Houve uma visão geral das reações adversas a medicamentos (iADRS) ao tomar donanemab e os escores foram muito semelhantes aos do grupo placebo, não apresentando diferença significativa. Houve casos de ARIA-E, mas apenas assintomáticos, o que é uma melhora em relação aos pacientes sintomáticos observados na Fase 1. Lilly decidiu continuar os ensaios para donanemabe, mas interromper os ensaios com o inibidor BACE em outubro de 2018. Em 2021 o ensaio TRAILBLAZER-ALZ foi concluída, indicando o sucesso atual do donanemab, pois retarda o desenvolvimento da DA, mas com os efeitos colaterais ainda sendo problemáticos, é necessária uma investigação mais aprofundada.

Resultados

Houve redução do nível da placa, evidenciada pela melhora da cognição e da capacidade de realizar as atividades diárias. A fase 2 mostrou resultados promissores no início, sem analisar seus efeitos e os dados em detalhes. Concluiu-se que não houve diferença substancial nos resultados entre o grupo placebo e os pacientes infundidos com donanemab. Após a Fase 2, o donanemab interrompeu o processo de teste.

Fase 3

Em outubro e novembro de 2020, a Lilly está procurando estender o TRAILBLAZER-ALZ para ter um segundo estudo com a primeira metade dos resultados a ser divulgada em 2023. Eles estão expandindo seu grupo de amostra para incluir Canadá, Holanda e Polônia. O estudo será realizado em 87 locais nesses países.

Donanemab causa Edema Cerebral

Nas doses maiores de pacientes com donanemab havia edema cerebral, edema cerebral. O edema cerebral é comumente conhecido como ARIA-E, com alguns pacientes assintomáticos e outros sintomáticos. Uma grande porcentagem de pacientes sintomáticos interrompeu o uso da droga por sentirem náusea.

Veja também

• Aducanumab , um tratamento de anticorpo beta amilóide monoclonal semelhante para Alzheimer desenvolvido pela Biogen .

Referências