Heterozigosidade composta - Compound heterozygosity
Na genética médica , a heterozigosidade composta é a condição de ter dois ou mais alelos recessivos heterogêneos em um locus particular que pode causar doença genética em um estado heterozigoto ; ou seja, um organismo é um heterozigoto composto quando tem dois alelos recessivos para o mesmo gene, mas com esses dois alelos sendo diferentes um do outro (por exemplo, ambos os alelos podem estar mutados, mas em locais diferentes). A heterozigosidade composta reflete a diversidade da base de mutação para muitos distúrbios genéticos autossômicos recessivos ; mutações na maioria dos genes causadores de doenças surgiram muitas vezes. Isso significa que muitos casos de doença surgem em indivíduos que possuem dois alelos não relacionados, que tecnicamente são heterozigotos , mas ambos os alelos são defeituosos.
Esses distúrbios são geralmente mais conhecidos em alguma forma clássica, como o caso homozigoto recessivo de uma mutação específica que é comum em algumas populações. Em suas formas heterozigóticas compostas, a doença pode ter penetrância menor , porque as mutações envolvidas costumam ser menos deletérias em combinação do que em um indivíduo homozigoto com os sintomas clássicos da doença. Como resultado, os heterozigotos compostos geralmente ficam doentes mais tarde na vida, com sintomas menos graves. Embora a heterozigosidade composta como causa da doença genética tenha sido suspeitada muito antes, a confirmação generalizada do fenômeno não era viável até a década de 1980, quando as técnicas de reação em cadeia da polimerase para amplificação de DNA tornaram mais econômico sequenciar genes e identificar alelos polimórficos.
Causa
A heterozigosidade composta é uma das causas da variação nas doenças genéticas. O diagnóstico e a nomenclatura desses distúrbios às vezes refletem a história, porque a maioria das doenças foi observada e classificada pela primeira vez com base na bioquímica e na fisiopatologia antes que o diagnóstico genético estivesse disponível. Alguns distúrbios genéticos são, na verdade, uma família de distúrbios relacionados que ocorrem na mesma via metabólica ou em vias relacionadas. As convenções de nomenclatura para a doença foram estabelecidas antes que o diagnóstico molecular preciso fosse possível.
Por exemplo, hemocromatose é o nome dado a várias doenças hereditárias diferentes com o mesmo resultado, o excesso de absorção de ferro. Todas essas variantes refletem uma falha em uma via metabólica associada ao metabolismo do ferro ; no entanto, mutações que causam hemocromatose podem ocorrer em diferentes loci gênicos. As mutações ocorreram em cada locus muitas vezes, e algumas dessas mutações se espalharam em algumas populações. O fato de múltiplos loci estarem envolvidos é a causa primária das formas variantes de hemocromatose e seu resultado. Essa variação é causada não pela heterozigosidade composta, mas pelo fato de que vários defeitos enzimáticos diferentes podem causar a doença. Clinicamente, a maioria dos casos de hemocromatose é encontrada em homozigotos para a mutação mais comum no gene HFE . Mas em cada locus gênico associado à doença, existe a possibilidade de heterozigosidade composta, muitas vezes causada pela herança de dois alelos não relacionados, dos quais um é uma mutação comum ou clássica, enquanto o outro é raro ou mesmo novo.
Para algumas doenças genéticas, os cofatores ambientais são um importante determinante de variação e resultado. No caso da hemocromatose, a penetrância é incompleta, mesmo para a mutação HFE clássica, e é afetada pelo sexo, dieta e comportamentos como consumo de álcool. Os heterozigotos compostos são frequentemente observados apenas por meio de sintomas subclínicos, como o excesso de ferro. A doença raramente é observada em tais heterozigotos compostos, a menos que outros fatores causais (como o alcoolismo ) estejam presentes. Como resultado, a heterozigosidade composta para hemocromatose pode ser mais comum do que o diagnóstico baseado na patologia poderia sugerir.
Algumas doenças genéticas são nomeadas com mais precisão e representam um único ponto de falha em uma via metabólica. Por exemplo, doença de Tay-Sachs , GM2-gangliosidose, variante AB e doença de Sandhoff podem facilmente ter sido definidas juntas como uma única doença, porque os três distúrbios estão associados à falha da mesma enzima e têm o mesmo resultado. No entanto, os três foram descobertos e nomeados separadamente, e cada um representa um ponto molecular distinto de falha em uma subunidade necessária para a ativação da enzima. Para todos os três distúrbios, a heterozigosidade composta é responsável por formas variantes. Por exemplo, tanto a TSD quanto a doença de Sandhoff têm uma forma infantil mais comum e várias variantes de início tardio. As formas pós-infantis, que são raras, geralmente são causadas pela herança de dois alelos não relacionados, dos quais um geralmente é uma mutação clássica, enquanto o outro é raro ou mesmo novo.
Exemplos
- Fenilcetonúria . Como a fenilcetonúria foi o primeiro distúrbio genético para o qual o rastreamento genético pós-natal em massa estava disponível, começando no início dos anos 1960, os casos atípicos foram detectados quase imediatamente. A análise molecular do genoma ainda não foi possível, mas o sequenciamento de proteínas revelou casos causados por heterozigosidade composta. À medida que as técnicas de genômica molecular se tornaram disponíveis nas décadas de 1980 e 1990, tornou-se possível explicar uma série de distúrbios em heterozigotos portadores de uma cópia de uma das mutações clássicas da fenilcetonúria.
- Doença de Tay-Sachs . Além de sua forma infantil clássica, a doença de Tay Sachs pode se apresentar em formas juvenis ou adultas, muitas vezes como resultado de heterozigosidade composta entre dois alelos, um que causa a doença infantil clássica em homozigotos e outro que permite alguma atividade da enzima HEXA residual.
- Síndromes falciformes . Uma variedade de doenças da célula falciforme resulta da herança do gene da célula falciforme de uma maneira heterozigótica composta com outros genes da beta globina mutantes. Esses distúrbios incluem beta talassemia falciforme . No caso da anemia falciforme , um indivíduo com um alelo para a hemoglobina S e um alelo para a hemoglobina C ainda desenvolveria a doença, apesar de ser heterozigoto para os dois genes.