Ácido aristolóquico - Aristolochic acid
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| Nomes | |
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Nome IUPAC preferido
Ácido 8-metoxi-6-nitro-2 H- fenantro [3,4- d ] [1,3] dioxol-5-carboxílico |
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| Outros nomes
Ácido aristínico; Amarelo de Aristolochia; Ácido aristolóquico A; Aristolochin; Aristolochine; Descresept; Tardolyt; TR 1736
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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| Propriedades | |
| C 17 H 11 N O 7 | |
| Massa molar | 341,275 g · mol −1 |
| Aparência | pó amarelo |
| Ponto de fusão | 260 a 265 ° C (500 a 509 ° F; 533 a 538 K) |
| Ligeiramente solúvel | |
| Perigos | |
| NFPA 704 (diamante de fogo) | |
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Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar (o que é ?)
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| Referências da Infobox | |
Ácidos aristolóquicos ( Inglês: / ə ˌ r ɪ s t ə l oʊ k ɪ k / ) são uma família de cancerígenos , mutagénicos , e nefrotóxicos fitoquímicos vulgarmente encontrados na floração da planta da família Aristolochiaceae (birthworts). O ácido aristolóquico (AA) I é o mais abundante. A família Aristolochiaceae inclui os gêneros Aristolochia e Asarum (gengibre selvagem), que são comumente usados na fitoterapia chinesa . Embora esses compostos estejam amplamente associados a problemas renais, câncer de fígado e urotelial, o uso de plantas contendo AA para fins medicinais tem uma longa história. O FDA emitiu advertências sobre o consumo de suplementos contendo AA.
História
Primeiros usos médicos
As plantas de erva natal e os ácidos aristolóquicos que elas contêm eram bastante comuns nos antigos textos médicos gregos e romanos, bem estabelecidos ali como erva por volta do século V aC. As ervas de nascença apareceram em textos ayurvédicos por volta de 400 DC e em textos chineses no final do século V. Nos tempos antigos, era usado para tratar problemas renais e urinários, bem como gota, picadas de cobra e uma variedade de outras doenças. Também foi considerado um anticoncepcional eficaz. Em muitos desses casos, as artérias eram apenas alguns dos muitos ingredientes usados para criar pomadas ou pomadas. No início do primeiro século, nos textos romanos, os ácidos aristolóquicos são mencionados pela primeira vez como um componente de medicamentos ingeridos com frequência para tratar coisas como asma, soluços, espasmos, dores e expulsão da placenta .
Descoberta de toxicidade
Danos nos rins
O envenenamento por ácido aristolóquico foi diagnosticado pela primeira vez em uma clínica em Bruxelas, Bélgica, quando casos de nefrite levando à insuficiência renal rápida foram observados em um grupo de mulheres que haviam tomado o mesmo suplemento para perda de peso, Aristolochia fangchi , que continha ácido aristolóquico. Essa nefrite foi denominada “nefropatia de ervas chinesas” (CHN) devido à origem do suplemento para perda de peso. Uma condição semelhante anteriormente conhecida como nefropatia endêmica dos Balcãs (BEN), caracterizada pela primeira vez na década de 1950 no sudeste da Europa, foi posteriormente descoberta como resultado do consumo de ácido aristolóquico (AA). BEN é mais lentamente progressivo do que a nefrite observada em CHN, mas é provavelmente causado por exposição de baixo nível ao AA, possivelmente devido à contaminação de sementes de farinha de trigo por uma planta da família da erva-de-nascença, Aristolochia clematitis . CHN e BEN estão sob a égide do que agora é conhecido como nefropatia do ácido aristolóquico, o sintoma prevalente de envenenamento por AA.
Câncer de fígado
Um estudo publicado na revista Science Translational Medicine em outubro de 2017 relatou altas incidências de câncer de fígado na Ásia, particularmente em Taiwan, que carregava a "assinatura mutacional bem definida" dos ácidos aristolóquicos. O mesmo link foi encontrado no Vietnã e em outros países do sudeste asiático. Isso foi comparado com taxas muito mais baixas encontradas na Europa e na América do Norte.
Biossíntese
O medicamento fitoterápico conhecido como ácido aristolóquico contém uma mistura de numerosos ácidos carboxílicos nitrofenantreno estruturalmente relacionados, geralmente consistindo em dois compostos principais: ácido aristolóquico I (AA-I) e ácido aristolóquico II (AA-II). A biossíntese desses compostos tem sido de considerável interesse devido em grande parte à inclusão de um ácido aril carboxílico e uma funcionalidade aril nitro (incomum em produtos naturais) dentro de suas estruturas, o que sugere uma aparente relação biogenética com a conhecida aporfina alcalóides. Além disso, esta associação sugere uma relação biossintética com a norlaudanosolina ( tetraidropapaverolina ) ou precursores de benzilisoquinolina relacionados , que por sua vez são derivados da tirosina (2). Alimentando estudos ( Aristolochia sipho ) usando independentemente singularmente 14 compostos marcados com [C 3- 14 C] -tirosina, [2- 14 C] dopamina e [2- 14 C] -dihydroxyphenylalanine resultou no isolamento de [ 14 C] - AA-I em cada caso, que ilustrou que o alcalóide aporfina estefanina (11) poderia ser um precursor de AA-I, uma vez que a tirosina, L-DOPA (3) e dopamina (4) eram precursores conhecidos da norlaudanosolina: a tirosina (2) é metabolizado em L- DOPA (3) que é convertido em dopamina (4) que é metabolizado em 3,4-dihidroxifenilacetaldeído (DOPAL); a ciclização destes dois compostos resulta na formação de norlaudanosolina por meio de uma condensação do tipo Pictet-Spengler catalisada pela norlaudanosolina sintetase.
Estudos de alimentação que posteriormente utilizados (±) - [4- 14 C] -norlaudanosoline também resultou na formação de 14 C-rotulado-AAI, sugerindo ainda que norlaudanosoline e stephanine (11) poderia ter uma possível intermédio na biossíntese de AA- EU. Estudos de degradação do isolado 14 C-rotulado AAI demonstrado que o átomo de carbono na posição do anel de C4 do norlaudanosoline benzyltetrahydroisoquinoline foi incorporado exclusivamente na porção de ácido carboxílico de AAI. Quando este estudo foi repetido mas usando [4- 14 C] -tetrahidropapaverina não marcado AAI foi isolado; esta observação estabeleceu que uma reação oxidativa de fenol era necessária para a biossíntese de AA-I a partir de norlaudanosolina, apoiando ainda mais a intermediação de intermediários aporfina. Os resultados de uma experiência de alimentação ( A. sipho ) com (±) - [3- 14 C, 15 N] tirosina seguido por degradação do isolado duplamente marcada de AA-I fornecida evidência de que o grupo nitro do origina AA-I a partir de o grupo amino da tirosina.
A confirmação do envolvimento de intermediários aporfina na rota biogenética de norlaudanosolina para AA-I foi obtida cerca de duas décadas mais tarde por meio de uma série de estudos de alimentação ( Aristolochia bracteata ) usando vários precursores de benziltetrahidroisoquinolina e aporfina hipotéticos marcados. Experimentos de alimentação com (±) - [5 ', 8‑ 3 H 2 ; 6- metoxi - 14 C] -norientalina resultou no isolamento do AA-I duplamente marcado. A clivagem do grupo metilenodioxi com armadilhagem do resultante 14 formaldeído marcado com C confirmou que esta funcionalidade foi formado a partir do o segmento -methoxyphenol do anel de tetrahidroisoquinolina de nororientaline. (±) - [5 ', 8‑ 3 H 2 ] ‑Orientalina também foi incorporada em AA-I. Essas observações implicaram que a aporfina prestefanina (10) seria um intermediário obrigatório na biossíntese, que envolveria a intermediação das proaporfinas orientalinona (8) e orientalinol (9) por meio da conhecida sequência intramolecular dienona-dienol-fenol para a transformação de benziltetrahidroisoquinolinas em aporfinas. Foi sugerido um papel potencial para o CYP80G2, um citocromo P450 que demonstrou catalisar o acoplamento intramolecular do fenol CC de várias benziltetrahidroisoquinolinas, nesta transformação de orientalina (7) em prestefanina (10). (±) - [ arilo - 3 H] -Prestephanine foi incorporada AA-I confirmando a sua intermédio na biossíntese; e também (±) - [ arilo - 3 H] -stephanine foi incorporada AA-I. Esta transformação final, que é a estefanina (11) em AA-I (12), envolve uma clivagem oxidativa incomum do anel B da estrutura da aporfina para dar um ácido fenantreno carboxílico nitro substituído. Portanto, tomados em conjunto, esses experimentos apóiam a sequência delineada para a biossíntese do ácido aristolóquico I a partir da norlaudanosolina.
Sintomas e diagnóstico
A exposição ao ácido aristolóquico está associada a uma alta incidência de tumorigênese uroepitelial e está ligada ao câncer urotelial. Como o ácido aristolóquico é um mutagênico, ele causa danos ao longo do tempo. Os pacientes são frequentemente diagnosticados pela primeira vez com nefropatia por ácido aristolóquico (AAN), que é uma nefropatia rapidamente progressiva e os coloca em risco de insuficiência renal e câncer urotelial. No entanto, o câncer urotelial só é observado muito tempo após o consumo. Um estudo estimou que, em média, o câncer detectável se desenvolve dez anos a partir do início do consumo diário de ácido aristolóquico.
Um paciente com suspeita de AAN pode ser confirmado por meio de análises fitoquímicas de produtos vegetais consumidos e detecção de adutos de DNA de aristolactama nas células renais. (O ácido aristolóquico é metabolizado em aristolactama.) Além disso, proteínas mutadas em cânceres renais como resultado da transversão dos emparelhamentos A : T em T: A são caracteristicamente observadas em mutações induzidas pelo ácido aristolóquico. Em alguns casos, a detecção precoce, resultando na interrupção do consumo do produto aristolochia, pode levar à reversão do dano renal.
Farmacologia
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
Uma vez ingerido por via oral, o ácido aristolóquico I é absorvido através do trato gastrointestinal para a corrente sanguínea. É distribuído por todo o corpo através da corrente sanguínea.
Ácidos aristolóquicos são metabolizados por vias de oxidação e redução, ou metabolismo de fase I . A redução do ácido aristolóquico I produz aristolactama I, que foi observada na urina. O processamento adicional de aristolactama I por O-desmetilação resulta em aristolactama Ia, o metabólito primário. Além disso, a nitro-redução resulta em um íon N-acilnitrênio, que pode formar adutos de base de DNA, dando ao ácido aristolóquico I suas propriedades mutagênicas.
Os adutos de Aristolactama I que estão ligados ao DNA são extremamente estáveis; eles foram detectados em amostras de biópsia de pacientes colhidas 20 anos após a exposição a plantas contendo ácido aristolóquico.
A excreção de ácidos aristolóquicos e seus metabólitos ocorre pela urina.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação exato do ácido aristolóquico não é conhecido, principalmente no que diz respeito à nefropatia. Acredita-se que os efeitos carcinogênicos dos ácidos aristolóquicos sejam resultado da mutação do gene supressor de tumor TP53 , que parece ser exclusivo da carcinogênese associada ao ácido aristolóquico. A nefropatia causada pelo consumo de ácido aristolóquico não é mecanicamente compreendida, mas adutos de DNA característicos de mutações induzidas por ácido aristolóquico são encontrados nos rins de pacientes com AAN, indicando que podem desempenhar um papel.
Regulamento
Em abril de 2001, a Food and Drug Administration emitiu um alerta de saúde do consumidor contra o consumo de produtos botânicos, vendidos como " medicamentos tradicionais " ou como ingredientes de suplementos dietéticos, contendo ácido aristolóquico. A agência alertou que o consumo de produtos contendo ácido aristolóquico foi associado a "danos renais permanentes, às vezes resultando em insuficiência renal que exigiu diálise ou transplante renal. Além disso, alguns pacientes desenvolveram certos tipos de câncer, ocorrendo mais frequentemente no trato urinário."
Em agosto de 2013, dois estudos identificaram uma assinatura mutacional do ácido aristolóquico em pacientes com câncer do trato urinário superior de Taiwan. O efeito carcinogênico é o mais potente encontrado até agora, excedendo a quantidade de mutações no câncer de pulmão induzido pelo fumo e no melanoma exposto aos raios ultravioleta. A exposição ao ácido aristolóquico também pode causar certos tipos de câncer de fígado.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Aronson, JK (2008). "Aristolochicae" . Efeitos colaterais de medicamentos fitoterápicos de Meyler . Elsevier. p. 55. ISBN 978-0-444-53269-5.
- Mills, Simon & Bone, Kerry (2005). "Aristolochic Acid Nephropathy" . O guia essencial para a segurança à base de ervas . Elsevier Health Sciences. p. 15. ISBN 978-0-443-07171-3.
- Poon, Wing-Tat; Lai, Chi-Kong; Yan-Wo Chan, Albert (2007). "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective" . Jornal de Nefrologia de Hong Kong . 9 (1): 7–14. doi : 10.1016 / s1561-5413 (07) 60003-9 .
links externos
- Lista completa de advertências da Food and Drug Administration dos EUA
- FDA preocupada com produtos botânicos, incluindo suplementos dietéticos, contendo ácido aristolóquico, maio de 2000.
- Plantas Contendo Ácido Aristolóquico
- Medicamentos fitoterápicos que causam insuficiência renal, câncer de bexiga na Índia , Times of India , 19 de março de 2013