ATP5F1A - ATP5F1A
A subunidade alfa da ATP sintase F1 mitocondrial é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene ATP5F1A .
Função
Este gene codifica uma subunidade da ATP sintase mitocondrial. A ATP sintase mitocondrial catalisa a síntese de ATP, usando um gradiente eletroquímico de prótons através da membrana interna durante a fosforilação oxidativa. A ATP sintase é composta por dois complexos de subunidades múltiplas: o núcleo catalítico solúvel, F 1 , e o componente que atravessa a membrana, F o , que compreende o canal de prótons. A porção catalítica da ATP sintase mitocondrial consiste em 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gama, delta e épsilon) montadas com uma estequiometria de 3 alfa, 3 beta e um único representante dos outros 3. O canal de prótons consiste em três subunidades principais (a, b, c). Este gene codifica a subunidade alfa do núcleo catalítico. Variantes de transcritos em splicing alternativo que codificam a mesma proteína foram identificadas. Os pseudogenes desse gene estão localizados nos cromossomos 9, 2 e 16.
Estrutura
O gene ATP5F1A , localizado no braço q do cromossomo 18 na posição 21, é composto por 13 exons e tem 20.090 pares de bases de comprimento. A proteína ATP5F1A pesa 59,7 kDa e é composta por 553 aminoácidos. A proteína é uma subunidade da porção catalítica da F 1 F o ATPase, também conhecida como Complexo V , que consiste em 14 subunidades codificadas nucleares e 2 mitocondriais. Como uma subunidade alfa, ATP5F1A está contido na porção F 1 catalítica do complexo. A nomenclatura da enzima tem uma longa história. A fração F 1 deriva seu nome do termo "Fração 1" e F o (escrito como uma letra subscrita "o", não "zero") deriva seu nome de ser a fração de ligação para a oligomicina , um tipo de antibiótico de origem natural que é capaz de inibir a unidade F o da ATP sintase. A partícula F 1 é grande e pode ser vista no microscópio eletrônico de transmissão por coloração negativa. São partículas de 9 nm de diâmetro que salpicam a membrana mitocondrial interna. Eles eram originalmente chamados de partículas elementares e pensava-se que continham todo o aparelho respiratório da mitocôndria, mas, por meio de uma longa série de experimentos, Efraim Racker e seus colegas (que isolaram pela primeira vez a partícula F 1 em 1961) foram capazes de mostrar que isso A partícula está correlacionada com a atividade ATPase nas mitocôndrias desacopladas e com a atividade ATPase nas partículas submetocondriais criadas pela exposição das mitocôndrias ao ultrassom. Esta atividade ATPase foi associada à criação de ATP por uma longa série de experimentos em muitos laboratórios.
Função
A ATP sintase da membrana mitocondrial (F 1 F o ATP sintase ou Complexo V ) produz ATP a partir do ADP na presença de um gradiente de prótons através da membrana, que é gerado por complexos de transporte de elétrons da cadeia respiratória. As ATPases do tipo F consistem em dois domínios estruturais, F 1 - contendo o núcleo catalítico extramembrâneo, e F o - contendo o canal de prótons da membrana, ligados entre si por uma haste central e uma haste periférica. Durante a catálise, a síntese de ATP no domínio catalítico de F 1 é acoplada por meio de um mecanismo rotativo das subunidades da haste central à translocação de prótons. As subunidades alfa e beta formam o núcleo catalítico em F 1 . A rotação da haste central contra as subunidades alfa (3) beta (3) circundantes leva à hidrólise do ATP em três locais catalíticos separados nas subunidades beta. A subunidade alfa não contém os locais de ligação de ATP de alta afinidade catalítica.
Significado clínico
Mutações que afetam o gene ATP5F1A causam deficiência combinada de fosforilação oxidativa 22 (COXPD22), um distúrbio mitocondrial caracterizado por retardo de crescimento intrauterino, microcefalia , hipotonia , hipertensão pulmonar , deficiência de crescimento, encefalopatia e insuficiência cardíaca . Mutações no gene ATP5F1A também causam deficiência do complexo V mitocondrial, nuclear 4 (MC5DN4), um distúrbio mitocondrial com manifestações clínicas heterogêneas, incluindo características dismórficas, retardo psicomotor, hipotonia , retardo de crescimento, cardiomiopatia , fígado aumentado, rins hipoplásicos e níveis elevados de lactato na urina , plasma e líquido cefalorraquidiano.
A inibição do resveratrol do núcleo catalítico F1 aumenta os níveis de monofosfato de adenosina (AMP), ativando assim a enzima proteína quinase ativada por AMP .
Organismos modelo
| Característica | Fenótipo |
|---|---|
| Viabilidade homozigota | Anormal |
| Estudo letal recessivo | Anormal |
| Peso corporal | Anormal |
| Ansiedade | Normal |
| Avaliação neurológica | Normal |
| Força de preensão | Normal |
| Prato quente | Normal |
| Dismorfologia | Normal |
| Calorimetria indireta | Normal |
| Teste de tolerância à glicose | Normal |
| Resposta auditiva do tronco cerebral | Normal |
| DEXA | Anormal |
| Radiografia | Normal |
| Temperatura corporal | Normal |
| Morfologia do olho | Normal |
| Química Clínica | Anormal |
| Hematologia | Normal |
| Linfócitos de sangue periférico | Normal |
| Teste de micronúcleo | Normal |
| Peso do coração | Normal |
| Histopatologia do olho | Normal |
| Infecção por Citrobacter | Normal |
| Todos os testes e análises de |
Organismos modelo têm sido usados no estudo da função de ATP5F1A. Uma linha de mouse knockout condicional , chamada Atp5a1 tm1a (EUCOMM) Wtsi foi gerada como parte do programa International Knockout Mouse Consortium - um projeto de mutagênese de alto rendimento para gerar e distribuir modelos animais de doenças para cientistas interessados.
Os animais machos e fêmeas foram submetidos a uma triagem fenotípica padronizada para determinar os efeitos da deleção. Vinte e dois testes foram realizados em camundongos mutantes e cinco anormalidades significativas foram observadas. Nenhum embrião mutante homozigoto foi identificado durante a gestação e, portanto, nenhum sobreviveu até o desmame . Os demais testes foram realizados em camundongos adultos mutantes heterozigotos e observou-se diminuição do peso corporal, massa corporal magra e hipoproteinemia nas fêmeas.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Localização do genoma humano ATP5A1 e página de detalhes do gene ATP5A1 no navegador do genoma UCSC .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P80021 (Pig ATP sintase subunidade alfa, mitocondrial) no PDBe-KB .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .