A eleição de 1980 para o Senado dos Estados Unidos em Oklahoma foi realizada em 3 de novembro de 1980. O senador republicano Henry Bellmon decidiu se aposentar, em vez de buscar um terceiro mandato. O candidato republicano Don Nickles ganhou a vaga.
Após dois anos no Senado Estadual e descontente com as políticas do governo Carter, Nickles concorreu ao Senado dos Estados Unidos em 1980 para suceder o republicano Henry Bellmon, que estava se aposentando. Como um desconhecido em um campo repleto de figurões do mundo dos negócios e da política, Nickles inicialmente não teve muita chance. Bellmon até tentou convencê-lo a esperar e concorrer à Câmara dos Estados Unidos. Utilizando contato pessoal e distribuindo novidades exclusivas de botões de campanha de "níquel de madeira", os laços da comunidade de base exclusiva de Nickles com distribuidores locais da Amway em Oklahoma proporcionaram a ele uma rede interpessoal que se mostrou útil. Nickles derrotou dois milionários do petróleo (Jack Zink e Ed Noble) nas primárias e venceu o segundo turno contra Zink, um piloto de corrida . Mais tarde, ele ganhou a eleição geral contra o prefeito democrata de Oklahoma City Andy Coats e o independente Charles Nesbitt , o comissário da Oklahoma Corporation e ex- procurador-geral de Oklahoma . Aos 32 anos, Nickles era o mais jovem republicano eleito para o Senado dos Estados Unidos.