YAP1 - YAP1
A YAP1 ( proteína 1 associada a sim ), também conhecida como YAP ou YAP65 , é uma proteína que atua como um regulador da transcrição , ativando a transcrição de genes envolvidos na proliferação celular e suprimindo genes apoptóticos . O YAP1 é inibido na via de sinalização do Hippo, que permite o controle celular do tamanho do órgão e a supressão do tumor . YAP1 foi identificado pela primeira vez em virtude de sua capacidade de se associar ao domínio SH3 das proteínas tirosina quinases Yes e Src . YAP1 é um oncogene potente , que é amplificado em vários cânceres humanos.
Estrutura
A clonagem do gene YAP1 facilitou a identificação de um domínio de proteína modular , conhecido como domínio WW . Duas isoformas de splice do produto do gene YAP1 foram inicialmente identificadas, chamadas YAP1-1 e YAP1-2, que diferiam pela presença de 38 aminoácidos extras que codificavam o domínio WW. Além do domínio WW, a estrutura modular de YAP1 contém uma região rica em prolina no próprio terminal amino , que é seguida por um TID ( domínio de interação do fator de transcrição TEAD ). Em seguida, após um único domínio WW, que está presente na isoforma YAP1-1, e dois domínios WW, que estão presentes na isoforma YAP1-2, existe o SH3-BM (motivo de ligação Src Homology 3). Após o SH3-BM está um TAD (domínio de ativação da transcrição) e um motivo de ligação ao domínio PDZ (PDZ-BM) (Figura 1).
Função
YAP1 é um coativador transcricional e sua atividade proliferativa e oncogênica é impulsionada por sua associação com a família TEAD de fatores de transcrição , que regulam positivamente genes que promovem o crescimento celular e inibem a apoptose . Vários outros parceiros funcionais de YAP1 foram identificados, incluindo RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP, LATS1 / 2, PTPN14, AMOTs e ZO1 / 2. YAP1 e seu parálogo próximo , TAZ ( WWTR1 ), são os principais efetores da via supressora de tumor Hippo. Quando a via é ativada, YAP1 e TAZ são fosforilados em um resíduo de serina e sequestrados no citoplasma por proteínas 14-3-3. Quando a via do hipopótamo não é ativada, o YAP1 / TAZ entra no núcleo e regula a expressão do gene .
É relatado que vários genes são regulados por YAP1, incluindo Birc2, Birc5, fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), anfiregulina (AREG), Cyr61, Hoxa1 e Hoxc13.
YAP / TAZ também demonstrou atuar como sensores de rigidez, regulando a mecanotransdução independentemente da cascata de sinalização do Hippo.
Como YAP e TAZ são coativadores transcricionais, eles não possuem domínios de ligação a DNA. Em vez disso, quando dentro do núcleo, eles regulam a expressão gênica por meio de TEAD1-4, que são fatores de transcrição específicos da sequência que medeiam a principal saída de transcrição da via do Hipopótamo. A interação YAP / TAZ e TEAD inibe competitivamente e dissocia ativamente a interação TEAD / VGLL4 que funciona como um repressor transcricional. Os modelos de camundongos com superexpressão de YAP mostraram exibir regulação positiva da expressão do gene alvo de TEAD, o que resulta em expansão aumentada de células progenitoras e crescimento excessivo de tecido.
Regulamento
Regulação Bioquímica
No nível bioquímico, o YAP faz parte e é regulado pela via de sinalização Hippo, onde uma cascata de quinase resulta em sua “inativação”, junto com a de TAZ. Nesta cascata de sinalização, as quinases TAO fosforilam quinases semelhantes a Ste20, MST1 / 2, em seus loops de ativação (Thr183 para MST1 e Thr180 para MST2). A MST1 / 2 ativa então fosforila SAV1 e MOB1A / B, que são proteínas-esqueleto que auxiliam no recrutamento e fosforilação de LATS1 / 2. LATS1 / 2 também pode ser fosforilado por dois grupos de MAP4Ks. LATS1 / 2 então fosforila YAP e TAZ, o que faz com que eles se liguem ao 14-3-3, resultando no sequestro citoplasmático de YAP e TAZ. O resultado da ativação desta via é a restrição de YAP / TAZ de entrar no núcleo da célula.
Regulação Mecanotransdutiva
Além disso, o YAP é regulado por sinais mecânicos, como rigidez da matriz extracelular (ECM), tensão, tensão de cisalhamento ou área adesiva, processos que dependem da integridade do citoesqueleto. Acredita-se que esses fenômenos de localização induzidos mecanicamente sejam o resultado da alteração do tamanho dos poros induzida pelo achatamento nuclear, canais iônicos da membrana nuclear mecanossensível, estabilidade mecânica da proteína ou uma variedade de outros fatores. Esses fatores mecânicos também foram associados a certas células cancerosas por meio de amolecimento nuclear e maior rigidez da ECM. Sob essa estrutura, o fenótipo de amolecimento nuclear das células cancerosas promoveria o achatamento nuclear em resposta a uma força, causando a localização de YAP, o que poderia explicar sua superexpressão e proliferação promovida em células oncogênicas. Além disso, o fenótipo de rigidez ECM mais alto comumente visto em tumores devido à sinalização de integrina aprimorada, poderia achatar a célula e o núcleo, mais uma vez causando maior localização nuclear YAP. Da mesma forma, o efeito oposto do enrijecimento nuclear como resultado de uma variedade de estímulos, como uma superexpressão da lâmina A, demonstrou diminuir a localização nuclear de YAP.
Papel Oncogênico
Descobertas recentes sobre o papel da via de sinalização do hipopótamo na progressão do câncer geraram grande expectativa e interesse. A hiperativação de YAP e TAZ foi amplamente observada entre muitos cânceres e a atividade transcricional mediada por YAP / TAZ está implicada no desenvolvimento de crescimento celular anormal. No entanto, embora o YAP tenha sido identificado como um proto-oncogene, estudos recentes também mostraram sua função como supressor de tumor, dependendo do contexto celular.
Significado clínico
Mutações heterozigotas de perda de função no gene YAP1 foram identificadas em duas famílias com grandes malformações oculares com ou sem características extra-oculares, como perda auditiva, lábio leporino, deficiência intelectual e doença renal.
A via de sinalização Hippo / YAP pode exercer efeitos neuroprotetores através da mitigação da ruptura da barreira hematoencefálica após lesão de isquemia / reperfusão cerebral.
Como alvo de drogas
O oncogene YAP1 serve como um alvo para o desenvolvimento de novos medicamentos contra o câncer. Foram identificados pequenos compostos que interrompem o complexo YAP1-TEAD ou bloqueiam a função de ligação dos domínios WW. Essas pequenas moléculas representam compostos líderes para o desenvolvimento de terapias para pacientes com câncer, que abrigam oncogene YAP amplificado ou superexpresso.
links externos
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P46937 (coativador transcricional humano YAP1) no PDBe-KB .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P46938 (coativador transcricional de camundongo YAP1) no PDBe-KB .