Retrômero - Retromer
Retrômero é um complexo de proteínas que se mostrou importante na reciclagem de receptores transmembrana de endossomos para a rede trans -Golgi (TGN).
Fundo
Retrômero é um complexo heteropentamérico, que em humanos é composto por um dímero de nexina de classificação associado à membrana menos definido ( SNX1 , SNX2 , SNX5 , SNX6 ) e um trímero de classificação de proteína vacuolar (Vps) contendo Vps26 , Vps29 , Vps35 . Embora o dímero SNX é necessário para o recrutamento de retromer ao endossomal membrana, a função de ligação de carga do complexo é contribuído pelo trímero do núcleo através da ligação da subunidade Vps35 para várias moléculas de carga incluindo M6PR wntless e sortilina . O estudo inicial sobre a classificação de hidrolases ácidas, como carboxipeptidase Y (CPY) em mutantes de S. cerevisiae, levou à identificação de retrômero na mediação do tráfego retrógrado do receptor pró-CPY ( Vps10 ) dos endossomos para o TGN.
Estrutura
O complexo retromérico é altamente conservado : homólogos foram encontrados em C. elegans , camundongo e humano . O complexo retromérico consiste em 5 proteínas em levedura: Vps35p, Vps26p, Vps29p, Vps17p, Vps5p. O retrômero de mamífero consiste em Vps26 , Vps29 , Vps35 , SNX1 e SNX2 e, possivelmente, SNX5 e SNX6 . É proposto para atuar em dois subcomplexos: (1) complexo de reconhecimento de carga que consiste em Vps35, Vps29 e Vps26 (trímero Vps), e (2) dímeros SNX-BAR que consistem em SNX1 ou SNX2 e SNX5 ou SNX6 que facilita a membrana endossomal remodulação e curvatura resultando na formação de túbulos / vesículas que transportam moléculas de carga para a rede trans-golgi (TGN).
Função
Foi demonstrado que o complexo retromérico medeia a recuperação de vários receptores transmembrana, como o receptor de manose 6-fosfato independente de cátion , a contraparte funcional de mamífero de Vps10 e o receptor Wnt Wntless . O retrômero é necessário para a reciclagem de Kex2p e DPAP-A, que também fazem um ciclo entre a rede trans -Golgi e um compartimento pré-vacuolar (equivalente do endossomo de levedura) na levedura. Também é necessário para a reciclagem do receptor de superfície celular CED-1, que é necessário para a fagocitose de células apoptóticas.
O retrômero desempenha um papel central na recuperação de várias proteínas de carga diferentes do endossomo para a rede trans -Golgi. Porém, é claro que existem outros complexos e proteínas que atuam nesse processo de recuperação. Até o momento não está claro se outros componentes que foram identificados na via de recuperação atuam com o retrômero na mesma via ou estão envolvidos em vias alternativas. Estudos recentes têm implicado retromer classificando defeitos de doença de Alzheimer e de início tardio da doença de Parkinson
O retrômero também parece desempenhar um papel na replicação do vírus da hepatite C.
Tráfego retrógrado mediado por retrômero
A associação do complexo Vps35-Vps29-Vps26 aos domínios citosólicos das membranas endossômicas de moléculas de carga inicia a ativação do tráfego retrógrado e da captura de carga. O complexo de nucleação foi formada através da interacção do complexo com VPS GTP activadas RAB7 proporcionou com clatrina , clatrina-adaptadores e várias proteínas de ligação.
O dímero SNX-BAR entra no complexo de nucleação por meio de ligação direta ou movimento lateral na superfície endossômica. O nível aumentado de SNX-BARs do Retrômero causa uma mudança conformacional para um modo de indução de curvatura que inicia a formação do túbulo da membrana. Uma vez que os transportadores de carga estão amadurecidos, a cisão do transportador é então catalisada por dinamina-II ou EHD1 , juntamente com as forças mecânicas geradas pela polimerização de actina e atividade motora.
O cargueiro é transportado para o TGN por proteínas motoras, como a dineína . Amarrar o transportador de carga ao compartimento receptor levará à remoção do revestimento do transportador, que é conduzido por hidrólise de ATP e hidrólise de Rab7-GTP. Uma vez liberado do transportador, o complexo Vps35-Vps29-Vps26 e os dímeros SNX-BAR são reciclados de volta para as membranas endossômicas.