Célula osteocondroprogenitora - Osteochondroprogenitor cell
As células osteocondroprogenitoras são células progenitoras que surgem de células-tronco mesenquimais (MSC) na medula óssea . Eles têm a capacidade de se diferenciar em osteoblastos ou condrócitos, dependendo das moléculas de sinalização às quais estão expostos, dando origem ao osso ou à cartilagem, respectivamente. As células osteocondroprogenitoras são importantes para a formação e manutenção óssea .
Descoberta
Alexander Friedenstein e seus colegas identificaram as células osteoprogenitoras em vários tecidos de mamíferos, antes que qualquer critério genético ou morfológico fosse estabelecido para a medula óssea ou tecidos conjuntivos. As células osteoprogenitoras podem ser identificadas por suas associações com estruturas ósseas ou cartilaginosas existentes, ou por sua colocação no embrião, já que os locais de osteogênese e condrogênese são agora conhecidos.
Sinalização e diferenciação celular
O osteocondroprogenitor pode ser encontrado entre as CTMs e os osteoblastos e condrócitos diferenciados terminalmente. Por meio de diferentes moléculas de sinalização e combinações, o osteocondroprogenitor se diferencia em osteoblastos ou condrócitos.
Diferenciação em condrócitos
Os condrócitos estão presentes apenas na cartilagem, onde irão produzir matriz cartilaginosa para manter a estrutura. Sox9 , L-Sox5 e Sox6 são necessários para o osteocondroprogenitor sofrer diferenciação condrocítica . O fator de transcrição Sox9 pode ser encontrado em vários locais do corpo (pâncreas, sistema nervoso central, intestinos) e também é encontrado em todas as células progenitoras de condrócitos, sugerindo que são importantes na condrogênese .
Diferenciação em osteoblastos
Osteoblastos são células que se agrupam para formar unidades, chamadas osteons, para produzir osso. Runx2 (que também pode ser conhecido como Cbfa1) e Osx (um dedo de zinco contendo fator de transcrição) são necessários para as células osteocondroprogenitoras se diferenciarem na linhagem de células osteoblásticas. Esses fatores também desempenham um papel na maturação dos condrócitos hipertróficos .
B-catenina
A β-catenina da via de sinalização canônica Wnt desempenha um papel na determinação do destino celular, pois é crítica para a osteoblastogênese e a diferenciação de condrócitos em osteoblastos. O nocaute de toda a via resulta em morte embrionária precoce , portanto, a maioria das pesquisas dessa natureza utilizou nocautes condicionais da via.
TGF-β
Durante o desenvolvimento da mandíbula, a maior parte é formada por ossificação intramembranosa, onde ocorrerá a ossificação endocondral na região proximal. O TGF-β é importante para a proliferação e diferenciação celular durante a esqueletogênese. Durante este processo, o TGF-β pode estimular a diferenciação em ambos os condrócitos ou osteoblastos via FGF , msx1 , e CTGF vias de sinalização. O knock out do gene geral do TGF-β resultou em morte. A inativação condicional de TGF-βr2 de células osteocondroprogenitoras na crista neural craniana resultou em diferenciação osteoprogenitora mais rápida e condrogênese desorganizada.
O TGF-β determina e regula as linhagens celulares durante a ossificação endocondral através das vias de sinalização Sox9 e Runx2. O TGF-β atuará como um estimulador da condrogênese e um inibidor da diferenciação osteoblástica, bloqueando o fator Runx2 por meio da ativação de Smad3 . Sox9 estimula a diferenciação em condrócitos. Descobriu-se que células osteocondroprogenitoras bloqueadas Sox9 expressam genes marcadores de osteoblastos, reprogramando as células na linhagem osteoblástica.
A perda da sinalização de TGF-β levará à redução da atividade de Sox9, mas não a impedirá completamente, sugerindo que deve haver outros fatores e vias de sinalização regulando a atividade de Sox9. Uma vez que a atividade do Sox9 é perdida, a diferenciação na linhagem osteoblástica domina.
Desenvolvimento embrionário
Acredita-se que, por meio de uma combinação de estímulos bioquímicos e biofísicos, as células-tronco não comprometidas do embrião serão diferenciadas em certas linhagens celulares. No entanto, o mecanismo exato e as vias de sinalização ainda não estão claras. Estudos têm mostrado que as células-tronco embrionárias são mais mecanossensíveis do que suas contrapartes diferenciadas. Durante o desenvolvimento embrionário, as células mesenquimais formarão estruturas celulares conhecidas como 'condensações'. Essas unidades celulares irão então se desenvolver em tecidos esqueléticos e outros, como cartilagem, tendão, ligamento e tecido muscular.
As condensações de células osteoprogenitoras podem agregar, dissipar ou condensar dependendo dos sinais presentes, no entanto, estes ainda permanecem amplamente desconhecidos. Dependendo dos diferentes efeitos, as condensações celulares podem se diferenciar em condensações osteogênicas ou condrocíticas.
O posicionamento das condensações de células osteoprogenitoras determina a linhagem celular antes que as moléculas de sinalização o façam. Isso se deve às suas posições em relação a quaisquer superfícies epiteliais. As condensações osteoblásticas e condrogênicas diferem em seus parâmetros biofísicos dentro do embrião. Sua distância em relação à superfície epitelial mais próxima determinará a linhagem celular. Por exemplo, as condensações osteoblásticas estão mais próximas das superfícies epiteliais, de forma que serão expostas a mais estímulos biofísicos e bioquímicos devido à proximidade e ao aumento das interações epiteliais.
Consequência de defeitos nas células osteocondroprogenitoras
A deleção do gene Trsp nas células osteocondroprogenitoras resulta em crescimento ósseo anormal, ossificação retardada, condronecrose e nanismo. A deleção geral do gene Trsp é letal para o embrião. Os resultados desta pesquisa foram usados como modelo para a doença de Kashin-Beck . Kashin-Beck é o resultado da combinação induzida ambientalmente por fatores como: fungos tóxicos, grãos contaminados por micotoxinas e principalmente pela deficiência de selênio , que é necessária para a função selenoproteica . A doença tem sintomas semelhantes aos resultantes do nocaute do gene Trsp.
A perda do regulador, Pten , da via da Fofatidilinositol3 'quinase resulta em supercrescimento esquelético e disfunção da placa de crescimento , devido à superprodução da matriz e diferenciação hipertrófica acelerada.