Kári Stefánsson - Kári Stefánsson

Kári Stefánsson
Nascer	( 06/04/1949 )6 de abril de 1949 (72 anos) Reykjavík , Islândia
Alma mater	Universidade da Islândia
Conhecido por	Genética de População
Cônjuge (s)	Valgerður Ólafsdóttir ​ ​ ( m.  1970)​
Crianças	3
Prêmios	Eleito para a Academia Nacional de Ciências; Prêmio William Allan; Prêmio Anders Jahre; Medalha Hans Krebs
Local na rede Internet	www .decode .com

Kári Stefánsson (ou Kari Stefansson ; nascido em 6 de abril de 1949) é um neurologista islandês e fundador e CEO da empresa biofarmacêutica deCODE genética sediada em Reykjavik . Na Islândia, ele foi o pioneiro no uso da genética em escala populacional para compreender a variação na sequência do genoma humano. Seu trabalho tem se concentrado em como a diversidade genômica é gerada e na descoberta de variantes de sequência que afetam a suscetibilidade a doenças comuns. Essa abordagem populacional serviu de modelo para projetos nacionais de genoma em todo o mundo e contribuiu para a realização de vários aspectos da medicina de precisão.

Infância e educação

Stefansson nasceu em 1949 em Reykjavik , Islândia . Ele era o segundo caçula dos cinco filhos de Sólveig Halldórsdóttir e Stefán Jónsson  [ é ] , uma destacada personalidade do rádio, escritor e parlamentar socialista democrático. Ele completou sua educação secundária no Reykjavik Junior College e recebeu seu MD em 1976 e seu Dr. med. em 1986, da Universidade da Islândia .

Carreira acadêmica

Após seu estágio no Hospital Nacional da Islândia , ele foi para a Universidade de Chicago para trabalhar com Barry Arnason (coincidentemente um canadense de ascendência islandesa ). Lá ele completou residências em neurologia e neuropatologia e, em 1983, ingressou no corpo docente. Em 1993, foi nomeado professor de neurologia, neuropatologia e neurociência na Universidade de Harvard e chefe da divisão de neuropatologia do Hospital Beth Israel de Boston . Enquanto estava em Boston , ele e seu colega Jeffrey Gulcher decidiram retornar à Islândia para realizar estudos genéticos para determinar o risco de esclerose múltipla . Stefansson renunciou aos dois cargos em 1997 após fundar a deCODE e voltar para Reykjavik. Desde 2010, ele é professor de medicina na Universidade da Islândia. Ele é neurologista e neuropatologista certificado na Islândia e nos Estados Unidos.

Da biologia à genética

O trabalho acadêmico de Stefansson foi focado em doenças neurodegenerativas. A abordagem da biologia de proteínas para esta pesquisa envolveu a tentativa de mapear processos complexos usando amostras limitadas, principalmente de tecido cerebral de pacientes falecidos. Embora publicando constantemente, Stefansson estava frustrado com o ritmo do progresso e muitas vezes por não saber se as proteínas que ele estava caracterizando estavam envolvidas em causar doenças ou o produto do processo da doença. Ele e seus colegas passaram a questionar até mesmo a definição aceita de esclerose múltipla (EM) como uma doença auto-imune.

Quando foi recrutado de Chicago para Harvard, Stefansson, como muitos outros cientistas médicos, começou a pensar que o genoma poderia fornecer um ponto de partida melhor para essa pesquisa do que a biologia. Os genes codificam proteínas, portanto, a identificação dos genes e variações genéticas específicas que os pacientes tendem a compartilhar com mais frequência do que os indivíduos saudáveis ​​deve fornecer uma base na patogênese da doença. Ao fazer isso, eles podem apontar alvos biologicamente relevantes para novos medicamentos e diagnósticos preditivos.

No entanto, em meados da década de 1990, as ferramentas de leitura da sequência do genoma eram primitivas. A geração de dados era escassa e cara, e um dos principais focos do Projeto Genoma Humano era desenvolver métodos melhores. Nesse ínterim, uma solução foi usar a genética - como o genoma é misturado e passado de uma geração para a próxima - como um meio de obter mais informações dos dados disponíveis. Os irmãos compartilham metade de seus genomas; mas primos de um oitavo, primos de segundo grau, um de trinta segundos, etc. O estudo de pacientes ligados por genealogias estendidas deve, portanto, tornar possível encontrar mais eficientemente o componente herdado de qualquer fenótipo ou característica , mesmo usando marcadores de baixa resolução.

De volta à Islândia

Uma questão importante era se e onde essas genealogias extensas poderiam ser encontradas. Não ocorreu a muitos geneticistas importantes perguntar a respeito de doenças comuns. Como islandês, Stefansson conheceu em primeira mão a paixão do país pela genealogia e cresceu e se formou no sistema nacional de saúde. Em 1995, ele e seu colega e ex-aluno de graduação, Jeffrey Gulcher, decidiram ir para a Islândia para estudar esclerose múltipla. Trabalhando com médicos do sistema nacional de saúde, eles identificaram centenas de pacientes e parentes que lhes deram amostras de sangue para iniciar suas pesquisas. Como islandeses, eram quase por definição aparentados e, devido ao passatempo nacional da genealogia, essas relações puderam ser estabelecidas.

Quando Stefansson e Gulcher voltaram a Boston, sua proposta de concessão foi rejeitada pelo NIH , que tinha pouca experiência em financiar trabalhos com pacientes parentes distantes. Mas Stefansson viu potencial na Islândia para usar a mesma abordagem para encontrar o componente genético de praticamente qualquer doença comum. Isso estava além do escopo de um laboratório acadêmico, e ele fez contato com empresas de capital de risco para descobrir se tal empresa poderia ser financiada como uma empresa privada. No verão de 1996, ele levantou US $ 12 milhões de vários fundos de capital de risco americanos para fundar a deCODE genetics. Ele e Gulcher se mudaram para a Islândia para estabelecer operações e renunciaram a seus cargos em Harvard no ano seguinte.

deCODE e a abordagem da população

Stefansson concebeu a deCODE como uma empresa em escala industrial para a genética humana. Ao contrário do modelo acadêmico predominante de cientistas realizando projetos distintos em seus laboratórios separados, ele propôs reunir e gerar tantos dados genealógicos, médicos e genômicos quanto pudesse de toda a população. Usando bioinformática e estatística, o deCODE poderia então combinar e minerar todos esses dados juntos para correlações entre a variação na sequência e qualquer doença ou traço, de uma maneira quase livre de hipóteses. O modelo de negócios era financiar esse esforço por meio de parcerias com empresas farmacêuticas que usariam as descobertas para desenvolver novos medicamentos.

A Islândia tinha as fontes de dados necessárias para esta "abordagem populacional": um sistema de saúde de alta qualidade com pagador único; uma população relativamente homogênea que tornaria a descoberta de variantes da doença menos complexa; um cidadão educado que estava disposto a contribuir com DNA e informações médicas e de saúde para pesquisas; e, o mais único, genealogias nacionais abrangentes. Mary Clare King , que usou pedigrees familiares para identificar BRCA1 no câncer de mama, estava entre os cientistas que reconheceram o potencial desses registros. Como ela disse ao New Yorker, "ser capaz de rastrear a genealogia de uma nação inteira por mil anos ... e obter amostras de sangue e tecido de pessoas vivas saudáveis ​​... poderia se tornar um dos tesouros da medicina moderna. "

Desde o início, praticamente tudo na estratégia de Stefansson não foi comprovado ou foi controverso. A comunidade genômica ainda estava longe de gerar uma primeira sequência do genoma humano; ele estava propondo um sistema de dados para minerar centenas de milhares de genomas. Genes ligados a síndromes mais raras foram identificados em famílias isoladas na Sardenha, Terra Nova, Finlândia e em outros lugares, e uma variante BRCA2 foi encontrada na Islândia, mas ele queria examinar os problemas de saúde pública mais comuns. O Wall Street Journal chamou a aventura de uma "grande aposta", citando cientistas que "até o momento, não há prova científica de que os pesquisadores possam decifrar a genética de uma doença complexa entre a população da Islândia - ou de qualquer país". E a deCODE era uma empresa privada que considerava uma nação inteira como unidade de estudo, com o nível sem precedentes de engajamento e participação pública que isso acarretaria.

O que gerou mais polêmica foi a proposta de Stefansson, em 1997, de criar um banco de dados de cópias de dados de registros médicos do serviço nacional de saúde para correlacionar com dados genealógicos e genômicos. Com o apoio de uma grande maioria do público e de membros do parlamento, a Lei sobre Banco de Dados do Setor da Saúde que autorizava a criação de tal banco de dados e seu licenciamento para uso comercial foi aprovada em 1998. Mas foi ferozmente contestada por um grupo de acadêmicos e médicos locais bem como muitos bioeticistas internacionais. Opositores do Banco de Dados do Setor de Saúde da Islândia (IHD) se opuseram ao uso de dados públicos por uma empresa privada e ao consentimento presumido como modelo para o uso de prontuários médicos em pesquisas. Eles argumentaram que o projeto colocava em risco a privacidade dos dados dos indivíduos, sufocaria a liberdade científica e, em geral, desaprovavam o novo modelo de inovação biomédica financiado por capital de risco que o deCODE representava.

Em centenas de entrevistas e artigos, Stefansson foi atacado - e defendido vigorosamente - pelo IHD e sua abordagem mais ampla. Ele argumentou que, longe de suplantar as fontes de dados tradicionais ou pesquisadores, a deCODE estava criando uma nova escala de recursos e oportunidades, inclusive para o serviço de saúde; beneficiando a comunidade ao repatriar e empregar cientistas islandeses em áreas de ponta; e seguir as normas internacionais de consentimento ao definir novos padrões em pesquisas em grande escala, com supervisão de órgãos públicos de bioética e proteção de dados e novos protocolos de proteção de dados e privacidade. Os críticos da época não ficaram convencidos. O bioeticista de Stanford Hank Greely concluiu simplesmente que "o modelo islandês não é um bom precedente para pesquisas semelhantes em outros lugares".

Contribuições científicas

A viabilidade da genética populacional e projetos nacionais de genoma

Como arquiteto, líder científico e face pública da deCODE, uma das contribuições fundamentais de Stefansson foi demonstrar que a genômica pode ser feita em escala nacional e fornecer um exemplo realizado de como fazê-lo. Na época em que o Projeto Genoma Humano e a Celera publicaram seus rascunhos de sequências do genoma humano em 2001, sua visão para a genética populacional já havia tomado forma e estava rendendo as primeiras descobertas de variação de sequência ligada a doenças, evolução humana e história populacional. Em 2002, a deCODE usou seus recursos na Islândia para publicar um mapa genético do genoma que foi usado para completar a montagem final da sequência do genoma humano de referência. Em meados da década, até mesmo ex-críticos reconheceram que o que Stefansson estava construindo na Islândia por meio da participação individual totalmente consentida e da datamining era de fato um exemplo importante para projetos de genoma em potencial no Reino Unido, EUA, Canadá, Suécia, Estônia e em outros lugares, e para a fundação de novas instituições como o Broad Institute.

Um dos pilares do sucesso da estratégia de Stefansson tem sido sua capacidade de convencer dezenas de milhares de pessoas a se voluntariar para participar da pesquisa da deCODE e conectar e analisar seus dados usando genealogias. Uma parceria inicial com o desenvolvedor de software local Friðrik Skúlason criou um banco de dados genealógico nacional computadorizado que conectou todos os islandeses vivos e incluiu a maioria das pessoas que já viveram na Islândia nos últimos mil e cem anos. Em 2003, uma versão desta base de dados, designada Íslendingabók, foi disponibilizada gratuitamente online para qualquer pessoa com um número de identidade nacional da Islândia e é utilizada por milhares de cidadãos todos os dias. A versão usada na pesquisa substitui nomes por identificadores pessoais criptografados supervisionados pela Comissão de Proteção de Dados da Islândia. Isso torna possível criar pedigrees conectando os dados genéticos e fenotípicos de qualquer grupo de pessoas de forma anônima. Stefansson e Gulcher publicaram a estrutura deste sistema de proteção de dados para outros projetos de genoma usarem.

O principal meio de recrutamento para a pesquisa deCODE tem sido a colaboração com médicos de todo o serviço de saúde, que elaboram listas de pacientes com diferentes doenças que são então convidados a participar. A participação envolve não apenas consentimento informado por escrito, mas também o preenchimento de questionários de saúde; submetidos a exames e medições clínicas detalhadas; e doar sangue para o isolamento do DNA; tudo isso acontece em uma clínica especial e requer o compromisso dos participantes de várias horas para ser concluído. O IHD nunca foi construído, sua lógica científica e comercial foi amplamente substituída pela resposta dos islandeses em contribuir com seus dados um por um. Em 2003, com cerca de 95% das pessoas solicitadas a participar concordando em fazê-lo, mais de 100.000 participavam do estudo de uma ou mais das três dezenas de doenças. Em 2007, esse número havia crescido para 130.000; e em 2018 para mais de 160.000. Isso é cerca de 70% de todos os cidadãos adultos, 60.000 dos quais tiveram seus genomas inteiros sequenciados.

Em cada estágio sucessivo da tecnologia de leitura do genoma - de marcadores microssatélites a SNPs e sequenciamento do genoma inteiro - essa participação é única como proporção da população e também tem consistentemente constituído uma das maiores coleções de dados genômicos do mundo em absoluto termos. Usando as genealogias deCODE pode imputar os dados de sequência de toda a população, produzindo um único conjunto de dados criptografado e minerável de mais de 300.000 genomas inteiros.

Descobertas e publicações

Levando seus colegas da decODE a construir e consultar continuamente esses conjuntos de dados populacionais, Stefansson fez um fluxo constante de contribuições para a compreensão de como a variação na sequência do genoma é gerada e seu impacto na saúde e na doença. Myles Axton, o editor de longa data da Nature Genetics , observou na celebração do 20º aniversário da deCODE que essa liderança colocou a deCODE e a Islândia "na vanguarda de uma revolução que entregou muito do que foi prometido no mapeamento do genoma humano."  

Essas descobertas, ferramentas e observações foram compartilhadas com a comunidade científica em centenas de publicações científicas. Stefansson orienta e supervisiona todas as pesquisas na deCODE e é o autor sênior de seus documentos, com líderes de projetos e grupos os primeiros autores e coautores provenientes de centenas de instituições e organizações locais e internacionais com as quais a deCODE tem colaborações. Um grande número dessas contribuições são dignas de nota para o campo e Stefansson e vários de seus colegas da decODE estão consistentemente classificados entre os cientistas mais citados em genética e biologia molecular.

A geração da diversidade humana e os mecanismos de evolução

Em mais de uma dúzia de importantes artigos publicados ao longo de quase vinte anos, Stefansson e seus colegas usaram sua visão holística de uma população inteira para construir uma nova imagem do genoma humano como um sistema de transmissão de informações. Eles forneceram uma visão detalhada de como o genoma usa recombinação , mutação de novo e conversão de genes para promover e gerar sua própria diversidade, mas dentro de certos limites.

Em 2002, a deCODE publicou seu primeiro mapa de recombinação do genoma humano. Ele foi construído com 5.000 marcadores microssatélites e destacou 104 correções no esboço da montagem do genoma do Projeto Genoma Humano, aumentando imediatamente a precisão do esboço de 93 para 99%. Mas, de uma perspectiva da biologia evolutiva, demonstrou com novos detalhes a localização não aleatória das recombinações - a reorganização do genoma que vai para a produção de óvulos e espermatozóides - e que as mulheres se recombinam 1,6 vezes mais do que os homens.

Eles então mostraram que as mulheres mais velhas se recombinam mais do que as mulheres mais jovens; que a recombinação mais alta se correlaciona com a fertilidade mais alta; e que uma grande inversão no cromossomo 17 está atualmente sob seleção evolutiva positiva nas populações europeias, com portadores tendo taxas de recombinação e fertilidade mais altas do que os não portadores. Um segundo mapa de recombinação publicado em 2010 utilizou 300.000 SNPs e revelou diferentes pontos críticos de recombinação entre mulheres e homens, bem como novas variações genéticas que afetam a taxa de recombinação, e que o fazem de forma diferente nas populações europeias e africanas.

Este mapa também mostrou que, embora as mulheres sejam responsáveis ​​pela maioria das recombinações, os homens geram a maior parte das mutações de novo . Em um artigo muito discutido de 2012, eles demonstraram que o número dessas mutações - variantes que aparecem nos genomas das crianças, mas não são herdadas de nenhum dos pais - aumenta com a idade paterna e constituem uma importante fonte de doenças raras na infância. Uma análise detalhada dos diferentes tipos e distribuição de mutações de novo maternas e paternas foi publicada em 2017, e um artigo subsequente demonstrou como as mutações de novo nos pais podem ser transmitidas.  

Uma terceira fonte de diversidade genômica, as conversões de genes , são difíceis de detectar, exceto olhando para genealogias muito grandes. deCODE combinou dados genômicos e genealógicos de cerca de 150.000 pessoas para demonstrar que esse processo é, como a recombinação cruzada, mais comum em mulheres; é dependente da idade; e que as conversões de genes masculinos e femininos tendem a ser de tipo complementar, de modo que se mantêm em xeque. Em 2019, a deCODE utilizou as genealogias, o grande número de sequências do genoma completo (WGS) que havia concluído nos anos anteriores e os dados de genotipagem da maioria da população para publicar um terceiro mapa de recombinação do genoma. Este é o primeiro criado usando dados WGS e, como os mapas anteriores, foi disponibilizado abertamente para a comunidade científica global.  

Contribuições para a história populacional e antropologia genética incluem trabalhos pioneiros sobre a taxa de mutação e os mecanismos nas mitocôndrias e no cromossomo Y; comparando o DNA antigo com o contemporâneo; caracterização das respectivas raízes nórdicas e célticas de mitocôndrias e cromossomos Y na população islandesa; observações do fenômeno da deriva genética, na medida em que uma população isolada diverge das populações-fonte ao longo do tempo; a relação entre parentesco e fertilidade; o impacto da estrutura da população em variantes associadas a doenças e vice-versa, e um catálogo populacional de nocautes humanos, pessoas sem certos genes.  

Em 2018, a deCODE usou seus recursos para reconstruir o genoma de Hans Jonatan , um dos primeiros islandeses de ascendência africana. Ele imigrou para a Islândia em 1802 e seu genoma foi reconstruído a partir de fragmentos dos genomas de 180 de seus quase 800 descendentes vivos, rastreáveis ​​através de Íslendingabok .

A genética de doenças e características comuns

Stefansson é provavelmente mais conhecido pela contribuição que ele e seus colegas da decODE deram para a descoberta de variações genéticas ligadas ao risco de doenças e a uma série de outras características. A abordagem populacional - a escala e amplitude de recursos e o foco em conjuntos de dados díspares de mineração cruzada - tem sido a chave para essa produtividade. Torna possível usar definições amplas e rigorosas de fenótipos, testar ideias rapidamente e para os cientistas deCODE seguirem para onde os dados levam, em vez de suas próprias hipóteses. Isso levou a uma série de descobertas que ligam doenças e às vezes usam a genética até mesmo para redefinir fenótipos de maneiras incomuns, e Stefansson passou um tempo significativo explicando essas descobertas e sua utilidade para a mídia científica e leiga. Normalmente, as descobertas feitas na Islândia são publicadas juntamente com a validação em populações externas. Por outro lado, a deCODE frequentemente usa seus recursos para validar descobertas feitas em outros lugares. Entre as mais notáveis ​​dessas descobertas estão, por doença e traço:

doença de Alzheimer

Uma variante do gene APP foi descoberta em 2012, que protege os portadores contra a doença de Alzheimer (DA) e protege os idosos do declínio cognitivo. Tem sido amplamente citado e usado para informar o desenvolvimento de inibidores de BACE1 como tratamentos potenciais. Stefansson e a equipe deCODE também descobriram variantes nas trem2 e ABCA7 genes que aumentam o risco de AD.   

Esquizofrenia, outros transtornos psiquiátricos, cognição

Stefansson e sua equipe usaram a amplitude dos conjuntos de dados da empresa e as ligações entre doenças e traços para descobrir novas variantes de risco para doenças mentais, mas também para refinar a compreensão das perturbações que definem essas condições e a própria natureza da cognição. Estudos no início dos anos 2000 mapearam o envolvimento do gene Neuregulin 1 na esquizofrenia, levando a pesquisas substanciais nesta nova via. Nos quinze anos seguintes, eles usaram GWAS padrão e fecundidade reduzida como um fenótipo intermediário para identificar SNPs e variações do número de cópias (CNVs) vinculadas ao risco de esquizofrenia e outros transtornos; eles demonstraram que fatores de risco genéticos para esquizofrenia e autismo conferem anormalidades cognitivas mesmo em indivíduos controle; eles relacionaram a esquizofrenia, o transtorno bipolar com a criatividade e o risco de vício; eles identificaram variantes genéticas associadas ao sucesso educacional e à cognição na infância; e demonstrou que essas variantes estão atualmente sob seleção evolutiva negativa. Ao abordar transtornos psiquiátricos comuns e processos e traços cognitivos em uma população, este corpo de trabalho tem contribuído para a compreensão atual dessas condições não como fenótipos discretos, mas relacionadas com a interrupção das funções cognitivas fundamentais.

Câncer

Stefansson e seus colegas fizeram inúmeras descobertas pioneiras de variantes do genoma que conferem risco de muitos cânceres comuns. Eles desempenharam um papel na formação do novo paradigma agora comumente aceito para a compreensão do câncer: que ele deve ser definido pelo menos tanto em termos moleculares quanto em onde ocorre no corpo. A deCODE publicou evidências holísticas disso em uma agregação familiar de todos os cânceres diagnosticados em qualquer pessoa na Islândia com mais de cinquenta anos, bem como outros estudos de agregação. Estes demonstraram, por meio da genética básica, que enquanto certos cânceres locais se agrupam em famílias, outros se agrupam de uma forma não específica ao local, apontando para causas moleculares comuns. Eles descobriram que o locus do cromossomo 8q24 abrigava variantes de risco para muitos tipos de câncer e variantes nos genes TERT, TP53 e LG24 como fatores de risco para vários tipos de câncer.  

deCODE descobriu uma série de variantes de sequência ligadas ao risco de câncer de próstata (bem como uma variante protetora), câncer de mama, melanoma e carcinoma basocelular, câncer de tireóide, câncer de bexiga urinária, câncer de ovário, câncer de células renais, câncer gástrico, testicular câncer, câncer de pulmão e hematopoiese clonal. Três estudos ao longo de quase uma década demonstraram o poder dos conjuntos de dados populacionais na Islândia, mostrando que tanto as variantes comuns quanto as raras ligadas ao aumento da dependência da nicotina e o número de cigarros fumados por dia também foram um fator de risco para câncer de pulmão e doença arterial periférica; ou seja, que uma predisposição genética ao tabagismo era, ao mesmo tempo, um fator de risco para doenças relacionadas ao tabagismo.

Doença cardiovascular

Stefansson e sua equipe de pesquisa cardiovascular trabalharam com colaboradores em todo o mundo para descobrir variantes comuns e raras associadas ao risco de fibrilação atrial, doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, síndrome do seio nasal doente e aneurisma aórtico e intracraniano. Entre suas descobertas recentes dignas de nota está uma variante rara do gene ASGR1 que confere proteção substancial contra a doença arterial coronariana, a principal causa de morte no mundo desenvolvido. Esta descoberta está sendo usada na descoberta e desenvolvimento de medicamentos na Amgen . Outro estudo muito grande, analisando dados clínicos e de sequência do genoma completo de cerca de 300.000 pessoas, encontrou mais de uma dúzia de variantes relativamente raras correspondentes a níveis elevados de colesterol. No entanto, as ligações genéticas com o risco de DAC forneceram uma nova visão de como o colesterol está ligado às doenças cardíacas. Eles relataram que medir o colesterol não HDL (o chamado "colesterol bom") captura melhor o risco do que medir o colesterol LDL (ou "ruim"), que é a prática padrão atual.

Diabetes e outras características e condições

deCODE descobriu a ligação entre diabetes tipo 2 (T2D) e variantes no gene TCF7L2, o mais importante fator de risco genético conhecido comum, e variantes no CDKAL1 e outros genes ligados à resposta à insulina e aumento e diminuição do risco nT2D. A equipe deCODE fez contribuições para a compreensão da variação genética que influencia uma série de outras doenças e características, incluindo glaucoma; menarca; tremor essencial; susceptibilidade à tuberculose; altura; expressão genetica; pigmentação do cabelo, olhos e pele; estenose da válvula aórtica; rinossinusite; e dezenas de outros.

Em 2014, Stefansson teria surpreendido David Altshuler, então vice-diretor do Broad Institute, que passou pela deCODE no caminho de volta da Finlândia e da Suécia. Altshuler estava liderando um esforço de pesquisa de T2D e encontrou uma variante rara que parecia proteger até mesmo aqueles com todos os fatores de risco de estilo de vida comuns de desenvolver a doença. Stefansson ligou para um de seus líderes de grupo e pediu-lhe que testasse a busca por uma associação nos dados do deCODE. Em poucos minutos, eles confirmaram que os islandeses não tinham a variante exata encontrada pela equipe de Altshuler, mas tinham outra no mesmo gene que era claramente protetora para T2D. A equipe deCODE então adicionou sua variante ao artigo que foi publicado na Nature Genetics.

Colaboração público-privada e desenvolvimento da medicina de precisão

O design e a liderança de Stefansson da deCODE como uma empresa privada construída sobre a ciência de participação em massa contribuíram para novos modelos de engajamento, desenvolvimento de produtos e parceria público-privada na pesquisa médica.

Embora o deCODE seja o primeiro e mais abrangente projeto de genoma nacional do mundo, ele nunca foi financiado pelo governo. Sempre foi um negócio que conta com a participação voluntária dos cidadãos e médicos do sistema nacional de saúde como parceiros na descoberta científica. Essa relação entre cidadãos e empresa privada, que parecia lógica para Stefansson, contra-intuitiva para outros e não apreciada por alguns, está se tornando cada vez mais comum. Um fator subjacente ao seu sucesso e ao incentivo à participação na Islândia é claramente o orgulho nacional, transformando o pequeno tamanho e o isolamento histórico do país em uma vantagem única em um campo importante. Outra é que as descobertas são aplicadas na tentativa de criar e vender produtos reais para melhorar a medicina e a saúde. Em uma entrevista de 2017, o ex-presidente da Islândia Vigdis Finnbogadottir capturou uma visão comum: "Se os islandeses podem contribuir para a saúde do mundo, estou mais do que orgulhoso. Sou grato."  

Genômica pessoal e diagnósticos de risco de doenças

A sorte da deCODE como negócio tem sido turbulenta, mas Stefansson sempre trabalhou explicitamente para transformar suas descobertas em produtos medicamente úteis e comercialmente bem-sucedidos. Alguns deles foram altamente inovadores e abriram caminho para novas indústrias e mercados. Nos anos após Íslendingabok colocar as genealogias dos islandeses online, o Genographic Project e empresas como MyHeritage , FamilyTreeDNA e Ancestry lançaram websites para permitir que pessoas em todos os lugares tentassem usar genética para construir suas genealogias. Em novembro de 2007, a deCODE lançou o deCODEme, o primeiro serviço de genômica pessoal, seguido no dia seguinte pelo 23andMe apoiado pelo Google . deCODEme incluiu pontuações de risco poligênico construídas principalmente em suas descobertas para avaliar a predisposição individual a dezenas de doenças comuns, uma abordagem seguida por 23andMe e outros. Os marcadores de risco publicados da deCODE forneceram a base mais rigorosamente validada para todos esses serviços.

Stefansson também supervisionou a deCODE trazendo ao mercado testes clínicos para risco poligênico de diabetes tipo 2, ataque cardíaco, câncer de próstata e fibrilação atrial e derrame. O marketing desses produtos e da deCODEme cessou com os problemas financeiros da empresa em 2011, mas estudos recentes de alto perfil do Massachusetts General Hospital reavivaram o interesse nos testes de risco poligênico de valor médico. Esses testes estão usando mais marcadores e novos algoritmos para construir sobre as variantes de risco e abordagem pioneira na Islândia para essas mesmas doenças.

Descoberta de drogas

No entanto, o principal objetivo de Stefansson sempre foi usar o genoma para informar o desenvolvimento de medicamentos melhores. Anos antes que a medicina de precisão se tornasse um termo comum, ele queria fornecer sua base: encontrar e validar alvos de medicamentos enraizados nas vias de doenças, em vez de confiar na tentativa e erro da química medicinal, e ser capaz de testar e prescrever medicamentos para pacientes com probabilidade de responda bem. Isso aborda desafios de produtividade de longa data no desenvolvimento de medicamentos e Stefansson financiou a empresa principalmente por meio de parcerias com empresas farmacêuticas. Um acordo de descoberta de genes e alvos de US $ 200 milhões com a Roche em 1998 foi um dos primeiros sinais do interesse da indústria na genômica para fazer medicamentos melhores. Outras parcerias foram firmadas com Merck, Pfizer, Astra Zeneca e outras. Em meados dos anos 2000, a empresa trouxe vários de seus próprios compostos para o desenvolvimento clínico, mas não tinha os recursos financeiros para continuar seu desenvolvimento após sua insolvência e reestruturação em 2009.  

De longe, a parceria mais longa, profunda e produtiva foi com a Amgen. Em 2012, a Amgen comprou a deCODE por $ 415 milhões. Desde então, ela tem operado como uma subsidiária totalmente controlada, mas bastante independente, aplicando seus recursos em todo o pipeline de desenvolvimento de medicamentos da Amgen, enquanto mantém o controle local sobre seus dados e ciência. Com o apoio total da Amgen, ela continuou a publicar descobertas de genes e drogas comercialmente relevantes e sobre a diversidade e evolução humanas, fornecendo um exemplo de como objetivos comerciais, ciência básica e divulgação pública de resultados podem ser mutuamente benéficos.

A integração com a Amgen coincidiu com o início do sequenciamento do genoma completo em grande escala na deCODE e a imputação desses dados em todo o conjunto de dados da empresa na Islândia. Com esses dados, Stefansson e seus colegas da Amgen acreditavam que a genômica poderia ser transformadora para o desenvolvimento de drogas de uma forma que não era possível apenas com o chip SNP e os dados GWAS. É importante ressaltar que eles podem identificar mutações raras de alto impacto que afetam fenótipos comuns - em resumo, as versões mais extremas de doenças comuns - gerando alvos de drogas com potencial terapêutico potencialmente melhor validado e tratável. Essa abordagem "raro para comum" agora está sendo seguida por muitas empresas farmacêuticas. A identificação de ASGR1 foi um exemplo disso e foi levada para a descoberta de medicamentos para desenvolver novos medicamentos de combate ao colesterol.  

De forma mais ampla, o diretor científico de longa data da Amgen, Sean Harper, disse em 2018 que "com a aquisição da deCODE, ganhamos uma capacidade industrial para fazer genética populacional" que poderia fornecer validação genética humana para qualquer alvo ou composto. A deCODE avaliou todo o pipeline clínico da Amgen um mês após a aquisição, entregando informações que ajudaram a evitar falhas clínicas e priorizar e orientar os ensaios. Harper afirma que esse modelo de "desenvolvimento de medicamentos em primeiro lugar" permitiu à empresa resolver sua própria versão do problema endêmico de produtividade da indústria. Ele estimou que "apenas [por] ter um forte suporte genético para metade de seu pipeline, você pode melhorar sua taxa de retorno sobre os investimentos em P&D em aproximadamente 50%".  

Saúde pública: triagem BRCA2

Em 2018, a deCODE lançou um site que permite aos islandeses solicitar a análise de seus dados de sequência para determinar se eles carregam um SNP no gene BRCA2 ligado a um risco significativamente aumentado de câncer de mama e de próstata em islandeses. Esta foi a primeira vez que a deCODE, que é basicamente uma organização de pesquisa, retornou informações de seus dados de pesquisa aos participantes. Stefansson havia tentado por muitos anos convencer o Ministério da Saúde da Islândia de que esse era um sério problema de saúde pública que os dados da deCODE podiam abordar virtualmente sem nenhum custo, e era apenas uma das aplicações mais claras de muitas das possíveis aplicações da medicina de precisão à saúde na Islândia.  

Sem resposta do sistema de saúde, Stefansson foi em frente e colocou o assunto nas mãos dos cidadãos. No final de 2018, cerca de 40.000 pessoas, mais de dez por cento da população, utilizaram o site para saber seu status BRCA2. Centenas de pessoas puderam saber que são portadoras e o Hospital Nacional desenvolveu seu aconselhamento e outros serviços para ajudar as pessoas a decidir como desejam usar essas informações para proteger sua saúde. Dadas as taxas de doença e mortalidade por câncer de mama e de próstata associadas ao BRCA2, a disponibilidade dessas informações deve permitir a prevenção e detecção precoce de centenas de cânceres e salvar dezenas de vidas.  

A abordagem da população da Islândia como um modelo global

Apresentando Stefansson para a palestra do Prêmio William Allan na conferência anual da Sociedade Americana de Genética Humana 2017 , Mark Daly , então codiretor do Broad Institute , disse:  

"é impossível ignorar um paradigma generalizado envolvendo biobancos recrutados com total envolvimento da população, dados de registro médico histórico, investimentos em coleta de dados genéticos em grande escala e metodologia estatística e acompanhamento colaborativo além das fronteiras acadêmicas e industriais. O que muitas vezes é esquecido é que Kári e seus colegas da deCODE forneceram o modelo para esse mecanismo de descoberta. Além disso, é fácil esquecer que, quando Kári fundou a deCODE Genetics, há 21 anos, esses conceitos eram considerados bastante radicais e improváveis ​​de sucesso. Ele estava literal e figurativamente uma pequena ilha própria. Como disse Peter Donnelly , "o número de países que agora investem milhões em recursos semelhantes é um testemunho surpreendente da perspicácia de sua visão".

Após o sucesso da Islândia, os países que agora buscam ou planejam projetos nacionais de genoma de escala, escopo e justificativa variados incluem o Reino Unido (por meio do UK Biobank , bem como da Genomics England e da Scottish Genomes Partnership separadamente); os EUA ( Todos nós e também o Programa de Milhões de Veteranos), Austrália, Canadá, Dubai, Estônia , Finlândia, França, Hong Kong, Japão, Holanda, Catar, Arábia Saudita, Cingapura, Coréia do Sul, Suécia e Turquia. Os projetos financiados em grande parte ou parcialmente por empresas farmacêuticas para informar a descoberta de alvos de medicamentos incluem FinnGen (parcialmente liderado por Mark Daly), Regeneron / Geisinger e Genomics Medicine Ireland.

Em abril de 2019, Stefansson foi nomeado o primeiro presidente da Sociedade Nórdica de Genética Humana e Medicina de Precisão. A sociedade foi formada para criar uma estrutura pan-nórdica para a pesquisa genética humana e a aplicação da genômica à saúde em toda a região, com o objetivo de gerar e integrar dados genômicos e de saúde da Islândia, Noruega, Suécia, Dinamarca, Finlândia e Estônia.

Premios e honras

Stefansson recebeu algumas das maiores honrarias em pesquisa biomédica e genética, incluindo o Prêmio Anders Jahre, o Prêmio William Allan e a Medalha Hans Krebs . Seu trabalho foi reconhecido por pacientes e organizações de pesquisa, como a American Alzheimer's Society e por importantes publicações e órgãos internacionais, incluindo Time, Newsweek, Forbes, BusinessWeek e o Fórum Econômico Mundial. Ele também recebeu a maior homenagem da Islândia, a Ordem do Falcão. Em 2019, ele foi eleito associado estrangeiro da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos e recebeu o Prêmio KFJ Internacional da Rigshospitalet, uma das instituições médicas mais antigas e prestigiadas da Dinamarca.

Família

Em junho de 2012, sua filha, Sólveig "Sóla" Káradóttir, casou-se com Dhani Harrison , filho do falecido George Harrison e de sua esposa, Olivia Harrison . Eles se separaram em 2016.

Aparências na cultura popular

Stefansson é o modelo do professor Lárus Jóhannsson em Dauðans óvissi tími de Þráinn Bertelsson e o principal vilão do livro satírico de 2007 de Óttar M. Norðfjörð Jón Ásgeir & afmælisveislan , em que ele cria uma versão feminina de Davíð Oddsson a partir de uma amostra de Davíð Oddsson . É o modelo de Hrólfur Zóphanías Magnússon, administrador da empresa CoDex, na CoDex 1962 por Sjón . Em seu romance Jar City de 2002 , Arnaldur Indridason mistura referências críticas e humorísticas a deCODE e Stefansson criando um instituto de genética vagamente sinistro com sede em Reykjavik dirigido por uma morena escrupulosamente educada e delicada chamada Karitas. Na versão cinematográfica de 2006 dirigida por Baltasar Kormakur , Stefansson (que tem 6'5 "e cabelos grisalhos) interpreta a si mesmo, adicionando um momento de vérité, mas perdendo a ironia satírica de seu homônimo. Ele também esteve no documentário Bobby Fischer Against the Mundo onde ele se envolveu em um debate polêmico com o falecido Bobby Fischer .

Notas

Referências

links externos

• Site da deCODE Genetics
• Kári in Time's 2007 "lista dos 100 homens e mulheres cujo poder, talento ou exemplo moral está transformando o mundo"

Scholia tem um perfil de autor para Kári Stefánsson .