Sinapse imunológica - Immunological synapse
Em imunologia , uma sinapse imunológica (ou sinapse imunológica ) é a interface entre uma célula apresentadora de antígeno ou célula alvo e um linfócito , como uma célula T / B ou célula Natural Killer . A interface foi originalmente nomeada em homenagem à sinapse neuronal , com a qual compartilha o padrão estrutural principal. Uma sinapse imunológica consiste em moléculas envolvidas na ativação de células T, que compõem padrões típicos - grupos de ativação. As sinapses imunológicas são objeto de muitas pesquisas em andamento.
Estrutura e função
A sinapse imune também é conhecida como cluster de ativação supramolecular ou SMAC . Esta estrutura é composta de anéis concêntricos, cada um contendo grupos segregados de proteínas - muitas vezes referido como o modelo do alvo da sinapse imunológica:
- c-SMAC (central-SMAC) composto pela isoforma θ da proteína quinase C , CD2 , CD4 , CD8 , CD28 , Lck e Fyn .
- p-SMAC ( SMAC periférico) dentro do qual o antígeno-1 associado à função linfocitária ( LFA-1 ) e a proteína talina do citoesqueleto estão agrupados.
- d-SMAC (distal-SMAC) enriquecido em moléculas de CD43 e CD45 .
Novas investigações, no entanto, mostraram que um "olho de boi" não está presente em todas as sinapses imunológicas. Por exemplo, diferentes padrões aparecem na sinapse entre uma célula T e uma célula dendrítica .
Postula-se que este complexo como um todo tenha várias funções, incluindo, mas não se limitando a:
- Regulação da ativação de linfócitos
- Transferência de complexos de peptídeo-MHC de APCs para linfócitos
- Direcionando a secreção de citocinas ou grânulos líticos
Pesquisas recentes propuseram um paralelo marcante entre a sinapse imunológica e o cílio primário com base principalmente no rearranjo de actina semelhante , orientação do centrossoma para a estrutura e envolvimento de moléculas de transporte semelhantes (como IFT20 , Rab8 , Rab11 ). Essa homologia estrutural e funcional é o tema de pesquisas em andamento.
Formação
A interação inicial ocorre entre LFA-1 presente no p-SMAC de uma célula T e moléculas de adesão não específicas (como ICAM-1 ou ICAM-2 ) em uma célula alvo. Quando ligada a uma célula-alvo, a célula T pode estender pseudópodes e varrer a superfície da célula-alvo para encontrar um peptídeo específico : complexo MHC .
O processo de formação começa quando o receptor de células T ( TCR ) se liga ao complexo peptídeo: MHC na célula apresentadora de antígeno e inicia a ativação de sinalização através da formação de microclusters / jangadas lipídicas. Vias de sinalização específicas levam à polarização da célula T, orientando seu centrossoma em direção ao local da sinapse imunológica. O fluxo de actina centrípeto simétrico é a base da formação do anel p-SNAP. O acúmulo e a polarização da actina são desencadeados por interações de TCR / CD3 com integrinas e pequenas GTPases (como Rac1 ou Cdc42). Essas interações ativam grandes complexos multimoleculares (contendo WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1 e NAP1 e outros) para se associarem com Arp2 / 3 , que promove diretamente a polimerização da actina. Conforme a actina é acumulada e reorganizada, ela promove o agrupamento de TCRs e integrinas. O processo, portanto, regula-se positivamente por meio de feedback positivo.
Algumas partes desse processo podem ser diferentes nas células CD4 + e CD8 +. Por exemplo, a formação de sinapses é rápida em células T CD8 +, pois para células T CD8 + é fundamental eliminar o patógeno rapidamente. Nas células T CD4 +, entretanto, todo o processo de formação da sinapse imunológica pode levar até 6 horas.
Em células T CD8 + , a formação de sinapses leva à morte da célula-alvo por meio da secreção de enzimas citolíticas. Os linfócitos T CD8 + contêm grânulos líticos - lisossomas secretores especializados cheios de perforina , granzimas , hidrolases lisossomais (por exemplo catepsinas B e D, β-hexosaminidase ) e outras proteínas efetoras citolíticas. Uma vez que essas proteínas são entregues à célula-alvo, elas induzem sua apoptose . A efetividade da morte da célula alvo depende da força do sinal de TCR . Mesmo depois de receber sinais fracos ou de curta duração, o MTOC polariza em direção à sinapse imunológica, mas, nesse caso, os grânulos líticos não são traficados e, portanto, o efeito de matar está ausente ou é fraco.
Sinapse de células NK
As células NK são conhecidas por formarem sinapses com efeito citolítico em direção à célula-alvo. Na etapa de iniciação, a célula NK se aproxima da célula-alvo, seja acidental ou intencionalmente, devido à sinalização quimiotática. Em primeiro lugar, o sialil Lewis X presente na superfície da célula alvo é reconhecido pelo CD2 na célula NK. Se os receptores KIR da célula NK encontram seu antígeno cognato na superfície da célula-alvo, a formação da sinapse lítica é inibida. Se esse sinal estiver faltando, uma forte adesão via LFA1 e MAC1 é promovida e aumentada por sinais adicionais, como CD226- ligante e interações CD96 - CD155 .
Os grânulos líticos são organelas secretoras cheias de perforina , granzimas e outras enzimas citolíticas. Após o início do contato célula-célula, os grânulos líticos das células NK se movem ao redor dos microtúbulos em direção ao centrossoma , que também se realoca em direção ao local da sinapse. Em seguida, o conteúdo dos grânulos líticos é liberado e via vesículas com as proteínas SNARE transferidas para a célula-alvo.
Sinapse imunológica inibitória de células NK
Quando uma célula NK encontra uma célula própria, ela forma uma chamada sinapse imunológica inibitória para prevenir a citólise indesejada da célula-alvo. Neste processo, os receptores semelhantes a imunoglobulinas de células assassinas (KIRs) contendo caudas citoplasmáticas longas com motivos inibitórios baseados em tirosina imunorreceptores (ITIMs) são agrupados no local da sinapse, ligam seu ligante na superfície da célula alvo e formam o supramolecular cluster inibitório (SMIC). A SMIC atua então para prevenir o rearranjo da actina , bloquear o recrutamento de receptores ativadores para o local da sinapse e, finalmente, promover o desprendimento da célula-alvo. Este processo é essencial para proteger as células NK de matar células próprias.
História
As sinapses imunológicas foram descobertas pela primeira vez por Abraham Kupfer no National Jewish Medical and Research Center em Denver. Seu nome foi cunhado por Michael Dustin, da NYU, que os estudou com mais detalhes. Daniel M. Davis e Jack Strominger mostraram sinapses imunológicas estruturadas para um linfócito diferente, a célula Natural Killer , e publicaram isso na mesma época. Abraham Kupfer apresentou suas descobertas pela primeira vez durante um dos simpósios da Keystone em 1995, quando mostrou imagens tridimensionais de células do sistema imunológico interagindo umas com as outras. As moléculas-chave na sinapse são o receptor de células T e sua contraparte, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Também importantes são LFA-1 , ICAM-1 , CD28 e CD80 / CD86 .