Gp41 - Gp41
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 Exemplos de estruturas de cristal da glicoproteína Gp41 do envelope do HIV-1
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | GP41 | ||||||||
| Pfam | PF00517 | ||||||||
| InterPro | IPR000328 | ||||||||
| SCOP2 | 2siv / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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A Gp41, também conhecida como glicoproteína 41, é uma subunidade do complexo proteico do envelope dos retrovírus , incluindo o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Gp41 é uma proteína transmembrana que contém vários locais em seu ectodomínio que são necessários para a infecção das células hospedeiras. Como resultado de sua importância na infecção de células hospedeiras, também tem recebido muita atenção como um alvo potencial para vacinas contra o HIV .
Gene e modificações pós-traducionais
Gp41 é codificado com gp120 como um gp160 pelo gene env do HIV. Gp160 é então amplamente glicosilado e clivado proteoliticamente pela furina , uma protease celular hospedeira . A alta glicosilação das glicoproteínas codificadas pelo env permite que elas escapem do sistema imunológico do corpo humano . Em contraste com a gp120, entretanto, a gp41 é menos glicosilada e mais conservada (menos sujeita a variações genéticas ). Uma vez que o gp160 foi clivado em suas subunidades individuais, as subunidades são então associadas de forma não covalente na superfície do envelope viral .
Estrutura
Gp41 e gp120, quando não covalentemente ligados entre si, são referidos como o complexo de espículas de envelope e são formados como um heterotrímero de três gp41 e três gp120. Esses complexos encontrados na superfície do HIV são responsáveis pela fixação, fusão e, em última instância, pela infecção das células hospedeiras. A estrutura é semelhante a uma gaiola com um centro oco que inibe o acesso de anticorpos . Enquanto a gp120 fica na superfície do envelope viral, a gp41 é a porção transmembrana do complexo da proteína spike com uma porção da glicoproteína enterrada dentro do envelope viral o tempo todo.
Gp41 tem três regiões proeminentes na sequência: o ectodomínio, o domínio transmembrana e o domínio citoplasmático. O ectodomínio, que compreende os resíduos 511-684, pode ser subdividido na região do peptídeo de fusão (resíduos 512-527), a repetição de heptade N-terminal helicoidal (NHR) e a repetição de heptade C-terminal (CHR). Além dessas regiões, há também uma região de loop que contém ligações dissulfeto que estabilizam a estrutura em grampo (a conformação dobrada de gp41) e uma região chamada região externa proximal da membrana (MPER) que contém dobras que são regiões alvo do antígeno . A região do peptídeo de fusão é normalmente enterrada ou escondida pelas interações não covalentes entre gp120 e gp41, em um ponto que parece toro . Isso evita que o peptídeo de fusão interaja com outras regiões que não são sua região alvo pretendida.
Função
Em um vírion livre , os peptídeos de fusão nos terminais amino de gp41 são enterrados dentro do complexo de envelope em um estado não fusogênico inativo que é estabilizado por uma ligação não covalente com gp120 . Gp120 liga-se a um CD4 e a um co-receptor ( CCR5 ou CXCR4 ), encontrado em células suscetíveis, como células T Helper e macrófagos . Como resultado, uma cascata de mudanças conformacionais ocorre nas proteínas gp120 e gp41. Essas mudanças conformacionais começam com gp120 que se reorganiza para expor os locais de ligação para os co-receptores mencionados acima. O núcleo da gp41 então se dobra em uma estrutura de seis feixes helicoidais (uma bobina enrolada), expondo os peptídeos de fusão hidrofóbicos da gp41 anteriormente ocultos que são inseridos na membrana da célula hospedeira permitindo que a fusão ocorra. Este processo de fusão é facilitado pela estrutura conformacional em grampo. O núcleo interno desta conformação é 3 NHRs que têm bolsas hidrofóbicas que permitem a ligação anti-paralela a resíduos específicos no CHR. O processo de ativação ocorre prontamente, o que sugere que o estado inativo da gp41 é metaestável e as mudanças conformacionais permitem que a gp41 atinja seu estado ativo mais estável. Além disso, essas mudanças conformacionais são processos irreversíveis.
Como alvo de drogas
A interação dos peptídeos de fusão gp41 com a célula alvo causa a formação de uma estrutura intermediária pré-grampo que liga e funde as membranas viral e hospedeira. A estrutura pré-grampo tem uma meia-vida relativamente longa, o que a torna um alvo potencial para intervenção terapêutica e peptídeos inibitórios.
Enfuvirtide (também conhecido como T-20) é uma droga inibidora da fusão de alfa-peptídeo de 36 resíduos que se liga à estrutura pré-grampo e evita a fusão da membrana e a entrada do HIV-1 na célula. A vulnerabilidade dessa estrutura deu início ao desenvolvimento de todo um espectro de drogas de prevenção da fusão. No desenvolvimento dessas drogas, os pesquisadores enfrentam desafios porque a conformação que permite a inibição ocorre muito rapidamente e depois se reorganiza. O enfuviritide, especificamente, tem baixa disponibilidade oral e é rapidamente processado e expelido pelo corpo. Certas cepas de HIV também desenvolveram resistência ao T-20. Para contornar as dificuldades que surgem com o uso do T-20, os pesquisadores procuraram inibidores baseados em peptídeos. Também foi demonstrado que uma variedade de moléculas de ocorrência natural se ligam a gp41 e evitam a entrada do HIV-1.
O MPER é uma região que tem sido estudada como um alvo potencial devido à sua capacidade de ser reconhecida por anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) , mas não tem sido um alvo muito bom porque a resposta imunológica que ele induz não é muito forte e porque é a porção da gp41 que entra na membrana celular (e então não pode ser alcançada por anticorpos). Além das regiões de ligação ao antígeno em dobras MPER, existem outros alvos que poderiam provar ser regiões de ligação ao antígeno eficazes, incluindo os bolsos hidrofóbicos do núcleo NHR que é formado após a mudança conformacional em gp41 que cria o feixe de seis hélices. Esses bolsos poderiam servir como alvos para inibidores de pequenas moléculas. O peptídeo de fusão no terminal N da gp41 também é um alvo potencial porque contém epítopos de anticorpos neutralizantes. N36 e C34, ou peptídeos baseados em NHR e CHR (ou sequências curtas de aminoácidos que imitam porções de gp41) também podem atuar como antígenos eficazes devido à sua ligação de alta afinidade. Além de ter uma afinidade de ligação muito maior quando comparado ao seu monômero, o C34 também inibe muito bem o HIV resistente a T-20, o que o torna uma alternativa potencialmente boa aos tratamentos envolvendo enfuviritida. Inibidores de moléculas pequenas que são capazes de se ligar a dois bolsões hidrofóbicos ao mesmo tempo também se mostraram 40-60 vezes mais potentes e têm potencial para desenvolvimentos futuros. Mais recentemente, a interface gp120-gp41 está sendo considerada um alvo para bNAbs.
Referências
links externos
- Proteína do envelope gp41, HIV na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)