Glutaril-CoA desidrogenase - Glutaryl-CoA dehydrogenase
| glutaril-CoA desidrogenase (descarboxilação) | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| Número CE | 1.3.8.6 | ||||||||
| Número CAS | 37255-38-2 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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A glutaril-CoA desidrogenase ( GCDH ) é uma enzima codificada pelo gene GCDH no cromossomo 19 . A proteína pertence à família da acil-CoA desidrogenase (ACD). Ela catalisa a descarboxilação oxidativa de glutaril-CoA a crotonil-CoA-redutase e dióxido de carbono na via de degradação de L-lisina , L-hidroxilisina , e L-triptofano metabolismo . Ele usa flavoproteína de transferência de elétrons como seu aceitador de elétrons. A enzima existe na matriz mitocondrial como um homotetrâmero de subunidades de 45 kD . Mutações nesse gene resultam no distúrbio metabólico acidúria glutárica tipo 1 , que também é conhecido como acidemia glutárica tipo I. O splicing alternativo desse gene resulta em múltiplas variantes de transcrição .
Estrutura
O GCDH é um tetrâmero com simetria tetraédrica , o que permite que seja visto como um dímero de dímeros. Sua estrutura é muito semelhante a outras ACDs, mas a dobra polipeptídica geral do GCDH é composta de três domínios: um domínio amino-terminal de feixe alfa-helicoidal , um domínio de folha beta no meio e outro domínio alfa-helicoidal no terminal carboxila . O dinucleotídeo flavina adenina (FAD) está localizado na junção entre a fita beta intermediária e o domínio da hélice alfa do terminal carboxila de uma subunidade e o domínio do terminal carboxila da subunidade vizinha. A diferença mais distinta entre GCDH e outras ACDs em termos de estrutura são as regiões carboxil e amino-terminais do monômero e na alça entre as fitas beta 4 e 5, porque é composta apenas de quatro resíduos, enquanto outras ACDs têm muito Mais. A bolsa de ligação ao substrato é preenchida com um fio de três moléculas de água , que se deslocam quando o substrato se liga à enzima. A bolsa de ligação também é menor do que algumas das outras bolsas de ligação ACD porque é responsável pela especificidade do comprimento da cadeia de GCDH para substratos alternativos. O gene GCDH é mapeado em 19p13.2 e tem uma contagem de exon de 15.
Função
GCDH é conhecido principalmente pela descarboxilação oxidativa de glutaril-CoA em crotonil-CoA e dióxido de carbono, que é comum na oxidação mitocondrial de lisina, triptofano e hidroxilisina. A maneira como ele conclui essa tarefa é por meio de uma série de etapas físicas, químicas e de transferência de elétrons. Ele primeiro liga o substrato glutaril-CoA à forma oxidada da enzima e abstrai o alfa-próton do substrato pela base catalítica Glu370. O hidreto é então transferido do carbono beta do substrato para o N (5) do FAD, produzindo a forma 2e - reduzida do FAD. Assim, isso permite a descarboxilação de glutaconil-CoA, um intermediário ligado à enzima, quebrando a ligação Cγ-Cδ, resultando na formação de um ânion dienolato , um próton e CO 2 . O intermediário dienolato é protonado, resultando em crotonil-CoA e na liberação de produtos do sítio ativo. Finalmente, a forma 2e - reduzida de FAD é oxidada em duas etapas 1e - por um aceitador de elétrons externo para completar o turnover.
Significado clínico
Mutações no gene GCDH podem levar a defeitos na enzima por ele codificada, o que leva à formação e acumulação dos metabólitos ácido glutárico e ácido 3-hidroxiglutárico , bem como glutarilcarnitina em fluidos corporais, o que essencialmente leva à acidúria glutárica tipo I, uma distúrbio metabólico autossômico recessivo. Os sintomas desta doença incluem: macrocefalia , crises semelhantes a encefalite aguda , espasticidade , distonia , coreoatetose , ataxia , discinesia e convulsão e são prevalentes uma em cada 100.000 indivíduos. Mutações no terminal carboxila de GCDH foram mais identificadas em pacientes com acidúria glutárica tipo I; mais especificamente, mutações em Ala389Val, Ala389Glu, Thr385Met, Ala377Val e Ala377Thr parecem estar todas associadas ao distúrbio porque se dissociam em monômeros e / ou dímeros inativos .
Interações
Observou-se que GCDH interage com:
Referências
links externos
- Glutaryl-CoA + desidrogenase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- O PDBe-KB fornece uma visão geral de todas as informações de estrutura disponíveis no PDB para a glutaril-CoA desidrogenase humana mitocondrial