David C. Page - David C. Page

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David Page
Nascer
David C. Page

1956 (idade 64-65)
Harrisburg, Pensilvânia
Nacionalidade americano
Alma mater
Prêmios
Carreira científica
Campos Genética
Instituições
Influências David Botstein
Influenciado Elizabeth Fisher , Renee Reijo Pera
Local na rede Internet wi .mit .edu / people / faculty / page

David C. Page (nascido em 1956) é um biólogo americano e professor do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), diretor do Instituto Whitehead e investigador do Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). Ele é mais conhecido por seu trabalho no mapeamento do cromossomo Y e em sua evolução em mamíferos e expressão durante o desenvolvimento. Ele foi citado por Bryan Sykes em Adam's Curse: A Future Without Men .

Educação e infância

Page nasceu em Harrisburg, Pensilvânia , em 1956 e cresceu na periferia rural do país holandês da Pensilvânia . O primeiro de sua família a ir para a faculdade, Page freqüentou o Swarthmore College , onde se formou com o bacharelado com as maiores honras em química em 1978. Durante seu último ano em Swarthmore, Page frequentou as aulas apenas um dia por semana e passou o resto do seu tempo pesquisando a estrutura da cromatina no laboratório do biólogo molecular Robert Simpson no National Institutes of Health . Em 1978, Page se matriculou na Harvard Medical School e no Harvard-MIT Health Sciences Program , onde trabalhou nos laboratórios de David Botstein no MIT e Raymond White na University of Massachusetts Medical School . No laboratório de White, Page trabalhou em um projeto para desenvolver um mapa de ligação genética do genoma humano que se tornaria um precursor do Projeto Genoma Humano . O trabalho baseou-se na localização de polimorfismos de comprimento de fragmento de restrição (RFLP). O primeiro RFLP que Page encontrou foi de um local de homologia entre o cromossomo X e o cromossomo Y, uma coincidência que definiria a direção de sua carreira subsequente.

Page concluiu seu doutorado na primavera de 1984 e começou seu próprio laboratório como o primeiro Whitehead Fellow no Whitehead Institute for Biomedical Research pesquisando a genética da síndrome masculina XX , ou síndrome de la Chapelle. Depois que Page ganhou o MacArthur "Genius Grant" em 1986, Page foi promovido ao corpo docente do Whitehead Institute e do MIT Department of Biology em 1988. Em 1990, Page foi nomeado investigador do Howard Hughes Medical Institute e em 2005 foi nomeado como diretor do Instituto Whitehead.

Pesquisa e carreira

Page já trabalhou em diversas áreas da genética .

Mapeando o cromossomo Y

Em seu trabalho sobre a síndrome de de la Chapelle em 1986, Page colaborou com o geneticista que originalmente identificou o primeiro homem XX, Albert de la Chapelle , e com o geneticista Jean Weissenbach para mostrar que os homens XX carregam um pequeno pedaço do cromossomo Y.

No ano seguinte, ele relatou que o gene ZFY induziu o desenvolvimento dos testículos , uma descoberta que recebeu muita atenção da mídia por supostamente resolver uma pesquisa de uma década pelo gene que determina o sexo. Em 1989, uma equipe britânica de cientistas liderada por Peter Goodfellow e Robin Lovell-Badge começou a relatar que o gene determinante do testículo não era ZFY, o que levou Page a revisar seus dados. Page descobriu que interpretou mal seus dados porque uma das mulheres XY em seu estudo teve uma segunda deleção no local que provou ser a localização do gene real de determinação do sexo. Lançando uma segunda rodada de atenção da mídia, a Nature publicou suas descobertas junto com um artigo do grupo britânico que identificou o gene determinante do sexo, que eles chamaram de SRY .

Apesar da crença entre os geneticistas de que o cromossomo Y continha poucos genes além do gene determinante do sexo, Page continuou a mapear o cromossomo Y. Ele já havia publicado mapas de deleção baseados em DNA do cromossomo Y em 1986, e passou a desenvolver mapas físicos do cromossomo baseados em clones abrangentes em 1992 e catálogos sistemáticos de genes ligados ao Y em 1997. Page colaborou com uma equipe no Genome Institute da Washington University para fazer um mapa completo do cromossomo Y, que eles conseguiram em 2003. Para fazer isso, Page e seus colegas desenvolveram uma nova técnica de sequenciamento, mapeamento e sequenciamento iterativo de haplótipo único (SHIMS), desde os cromossomos sexuais de mamíferos contêm muitas sequências repetitivas para serem sequenciadas por abordagens convencionais. O desenvolvimento do SHIMS permitiu que Page identificasse longas sequências palindrômicas no braço longo do cromossomo Y, que ele demonstraria tornar o cromossomo Y vulnerável às deleções que causam a falha espermatogênica (uma incapacidade de produzir espermatozoides). Em 2012, Page caracterizou a causa genética mais comum de falha espermatogênica, a deleção da região AZFc do cromossomo Y. O laboratório também descobriu que o cruzamento aberrante dentro dos palíndromos do cromossomo Y é a base de uma ampla gama de distúrbios de diferenciação sexual, incluindo a síndrome de Turner.

Evolução do cromossomo Y

Com o desenvolvimento de mapas mais detalhados do cromossomo Y, em meados da década de 1990, Page começou a encontrar evidências genéticas que confirmavam a teoria de que os cromossomos X e Y evoluíram de autossomos , começando com a descoberta de 1996 de que uma família de genes chamada DAZ (deletada na azoospermia) foi transposta de um autossomo para o cromossomo Y. Em 1999, Page e seu então aluno de graduação Bruce Lahn mostraram que os cromossomos X e Y haviam divergido em quatro etapas, começando 200-300 milhões de anos atrás. Posteriormente, comparações entre espécies mostrariam que, embora os genes ancestrais no cromossomo Y inicialmente sofressem rápida deterioração, os genes restantes permaneceram estáveis ​​nos últimos 25 milhões de anos, derrubando a visão de longa data de que o cromossomo Y estava se extinguindo. Em um estudo de 2014, Page concluiu que os genes conservados no cromossomo Y desempenharam um papel importante na viabilidade masculina, uma vez que eram genes dependentes de dosagem com contrapartes semelhantes, mas não idênticas no cromossomo X, que têm papéis regulatórios na transcrição, tradução, e estabilidade da proteína. Como esses genes são expressos por todo o corpo, Page concluiu ainda que esses genes dão origem a diferenças na bioquímica dos tecidos masculino e feminino.

Em estudos de super-resolução dos cromossomos sexuais, Page encontrou evidências de uma "corrida armamentista" evolutiva entre os cromossomos X e Y para transmissão para a próxima geração. Em um estudo, Page descobriu que os cromossomos X humanos e Y de camundongo convergiram, adquirindo e amplificando de forma independente famílias de genes expressos em células germinativas testiculares. Outro estudo descobriu que o cromossomo Y do camundongo adquiriu e amplificou maciçamente genes homólogos às famílias de genes expressos no testículo no cromossomo X do camundongo.

A genética das células germinativas

Page usou o mouse como modelo para estudar a genética da iniciação meiótica , mostrando que o ácido retinóico (AR) é o fator-chave que induz a meiose, além de identificar vários genes importantes para a via de iniciação meiótica, incluindo Stra8 e DAZL . Page descobriu ainda que a diferenciação das células germinativas em gametócitos ( oócitos nas mulheres ou espermatócitos nos homens) não depende da iniciação meiótica, como comumente se pensa, mostrando que as células germinativas deficientes em Stra8, um gene que ativa a via meiótica, ainda são capazes de crescimento e diferenciação.

Premios e honras

Suas honras e prêmios incluem:

Referências