Zaleplon - Zaleplon

Zaleplon
Zaleplon skeletal.svg Zaleplon-from-xtal-Mercury-3D-bs.png
Dados clínicos
Nomes comerciais Sonata, Starnoc, Andante, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601251
Vias de
administração
Oral (médico), intranasal (recreativo)
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 30% (oral)
Metabolismo Hepático
Meia-vida de eliminação 1–1,5 h
Excreção Renal
Identificadores
  • N- (3- (3-cianopirazolo [1,5- a ] pirimidin-7-il) fenil) - N- etilacetamida
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.126.674 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 17 H 15 N 5 O
Massa molar 305,341  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C (C) N (CC) C1 = CC = CC (C2 = CC = NC3 = C (C = NN23) C # N) = C1
  • InChI = 1S / C17H15N5O / c1-3-21 (12 (2) 23) 15-6-4-5-13 (9-15) 16-7-8-19-17-14 (10-18) 11- 20-22 (16) 17 / h4-9,11H, 3H2,1-2H3 VerificaY
  • Chave: HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

O Zaleplon , vendido sob as marcas Sonata entre outros, é um sedativo - hipnótico , usado para tratar a insônia . É um hipnótico não benzodiazepínico da classe das pirazolopirimidinas .

É fabricado pela King Pharmaceuticals e Gedeon Richter Plc. . Foi descontinuado no Canadá, mas pode ser fabricado se a receita for levada a uma farmácia de manipulação . Foi prescrito raramente no Reino Unido , com o zopiclone sendo o medicamento Z preferido pelo Serviço Nacional de Saúde (NHS) e agora não está disponível.

Usos médicos

Zaleplon é ligeiramente eficaz na insônia, caracterizada principalmente pela dificuldade em adormecer. Zaleplon reduz significativamente o tempo necessário para adormecer, melhorando a latência do sono e pode, portanto, facilitar a indução do sono em vez da manutenção do sono. Devido à sua meia-vida de eliminação ultracurta, o zaleplon pode não ser eficaz na redução de despertares prematuros; no entanto, pode ser administrado para aliviar o despertar no meio da noite. No entanto, o zaleplon não demonstrou empiricamente aumentar o tempo total de sono.

Pode resultar em diminuição da capacidade de dirigir no dia seguinte, embora tenha se mostrado promissor quando comparado a outros sedativos / hipnóticos e sedação residual no dia seguinte. Pode ter vantagens sobre os benzodiazepínicos com menos efeitos adversos.

Nem o zaleplon, nem qualquer medicamento não-benzodiazepínico da classe hipnótica devem ser combinados com álcool, pois ambos modulam os locais dos receptores GABA A e, de maneira sinérgica , aumentam as chances de depressão respiratória fatal e asfixia por vômito.

Populações especiais

Zaleplon não é recomendado para uso crônico em idosos. Os idosos são mais sensíveis aos efeitos adversos do zaleplon, como os efeitos colaterais cognitivos. Zaleplon pode aumentar o risco de lesões entre os idosos. Não deve ser usado durante a gravidez ou lactação, e em pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas, doença psicótica ou depressão, os médicos devem dedicar mais atenção.

Quando comparados com os benzodiazepínicos , os não-benzodiazepínicos (incluindo o zaleplon) oferecem poucas vantagens significativas na eficácia e tolerabilidade entre os idosos. O uso a longo prazo de sedativos / hipnóticos para a insônia tem sido tradicionalmente desencorajado por razões que incluem preocupações sobre dependência e insônia de rebote , bem como o risco de efeitos colaterais associados a agonistas GABA A , como deficiência cognitiva, amnésia anterógrada , sedação diurna, comprometimento musculoesquelético e, subsequentemente, um risco aumentado de ferir a si mesmo (por exemplo, queda) e a terceiros (por exemplo, acidentes automotivos ). Porém, obviamente como o corpo e o cérebro envelhecem, esses fenômenos mencionados são eventos esperados, pois ocorrem diariamente, independentemente da ingestão de um sedativo / hipnótico. Assim, evidências empíricas e estatisticamente significativas ainda estão ausentes, já que precauções dramáticas e conclusões são tiradas, independentemente das realidades debilitantes que acompanham a insônia e do fato de que esses medicamentos realmente prestam assistência a milhões de idosos. É importante distinguir entre a extrapolação de efeitos colaterais potenciais em relação ao grande número de exemplos, em que o sedativo / hipnótico se mostrou terapeuticamente benéfico e apropriado.

Além disso, alguns argumentam que a eficácia e segurança do uso de longo prazo desses agentes ainda precisam ser enumerados, mas nada de concreto sugere que o uso de longo prazo cause algum dano direto a uma pessoa. Ainda assim, até o momento, nem os benzodiazepínicos nem os não-benzodiazepínicos são recomendados para o tratamento de longo prazo da insônia.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos do zaleplon são semelhantes aos efeitos adversos dos benzodiazepínicos, embora com menos sedação no dia seguinte, e em dois estudos o uso do zaleplon não causou aumento nos acidentes de trânsito, em comparação com outros hipnóticos atualmente no mercado.

Pílulas para dormir, incluindo zaleplon, foram associadas a um risco aumentado de morte.

Os dados disponíveis não podem fornecer uma estimativa confiável da incidência de dependência durante o tratamento com as doses recomendadas de zaleplon (normalmente 5–20 mg antes de dormir). Outros sedativos / hipnóticos foram associados a vários sinais e sintomas de uma síndrome de abstinência, após a interrupção abrupta, variando de disforia leve e insônia a casos mais graves que incluem cãibras abdominais e musculares , vômitos , sudorese , tremores e convulsões . Após a interrupção abrupta, o limiar de convulsão é ainda mais reduzido, em que coma e morte são resultados possíveis se não tratados.

Algumas evidências sugerem que o zaleplon não é tão reforçador quimicamente e exibe muito menos efeitos de rebote quando comparado com outros não benzodiazepínicos, ou Z-drogas .

Interações

A cimetidina, a rifampicina e a tioridazina causam interações com o zaleplon.

A cimetidina e a toranja são conhecidas por aumentar as concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos metabolizados pela enzima hepática P450 CYP3A4 (por exemplo, alprazolam ), estendendo o tempo em que a droga deixa o corpo, estendendo efetivamente a meia-vida e aumentando os efeitos para níveis potencialmente tóxicos. Assim, dadas as semelhanças entre o zaleplon e os benzodiazepínicos, particularmente no efeito, e não apenas na estrutura química, é razoável tomar precauções (por exemplo, consultar uma farmácia) antes de consumir cimetidina (ou toranja) enquanto toma zaleplom.

Farmacologia

Mecanismo de ação

O zaleplon é um ligante de alta afinidade de locais moduladores positivos dos receptores GABA A , que aumenta a inibição GABAérgica da neurotransmissão no sistema nervoso central. A meia-vida ultracurta dá ao zaleplon uma vantagem única sobre outros hipnóticos por causa de sua falta de efeitos residuais no dia seguinte sobre a direção e outras habilidades relacionadas ao desempenho. Ao contrário dos benzodiazepínicos não seletivos e do zopiclone, que distorcem o padrão de sono , o zaleplon parece induzir o sono sem interromper a arquitetura natural do sono .

Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados e controlados que comparou benzodiazepínicos com zaleplon ou outros Z-drogas como zolpidem, zopiclona e eszopiclona encontrou poucas diferenças claras e consistentes entre o zaleplon e os benzodiazepínicos em termos de latência do início do sono , duração total do sono , número de despertares, qualidade do sono, eventos adversos, tolerância , insônia de rebote e alerta diurno .

O zaleplon tem um perfil farmacológico semelhante aos benzodiazepínicos, caracterizado por um aumento do sono profundo de ondas lentas (SWDS) com rápido início de ação hipnótica. O zaleplon é um agonista completo do receptor α 1 da benzodiazepina localizado no complexo do receptor GABA A no corpo, com menor afinidade para os subsítios α 2 e α 3 . Ele aumenta seletivamente a ação do GABA semelhante, mas de forma mais seletiva, do que os benzodiazepínicos. O zaleplon, embora não seja um benzodiazepínico, mantém um perfil farmacológico muito semelhante, no entanto, conhecido por induzir efeitos hipnóticos por locais de sub-receptores α 1 , efeitos ansiolíticos e relaxantes musculares por meio de subsites α 2 e α 3 , com propriedades anticonvulsivantes desprezíveis (por meio de subsites α 5 ), uma vez que a ação do zaleplon é modulada nos locais dos receptores das benzodiazepinas. A meia-vida de eliminação do zaleplon é de cerca de 1–1,5 horas. A taxa de absorção do zaleplon é rápida e o início dos efeitos terapêuticos é normalmente interrompido dentro de 5 a 15 minutos após a ingestão.

O zaleplon deve ser entendido como um medicamento sedativo-hipnótico de ação ultracurta para o tratamento da insônia. Zaleplon aumenta a densidade de potência EEG na banda de frequência δ e uma diminuição na energia da banda de frequência θ

Farmacocinética

O zaleplon é metabolizado principalmente pela aldeído oxidase e sua meia-vida pode ser afetada por substâncias que inibem ou induzem a aldeído oxidase. Tomado por via oral, o zaleplon atinge a concentração total em cerca de uma hora. É extensamente metabolizado em 5-oxozaleplon e 5-oxodesetilzaleplon (o último via desetilzaleplom), sendo menos de 1% excretado intacto na urina.

Química

O zaleplon puro no estado sólido é um pó branco a esbranquiçado com baixíssima solubilidade em água, bem como baixa solubilidade em etanol e propilenoglicol . Tem um coeficiente de partição octanol-água constante de log P = 1,23 na faixa de pH entre 1 e 7.

É classificado como pirazolopirimidina .

Síntese

Síntese de Zaleplon

A síntese começa com a condensação de 3-acetilacetanilida ( 1 ) com N , N- dimetilformamida dimetil acetal ( DMFDMA ) para dar a eneamida ( 2 ). O nitrogênio da anilida é então alquilado por meio de hidreto de sódio e iodeto de etila para dar 3 . A primeira etapa na condensação com 3-amino-4-cianopirazol pode ser visualizada como envolvendo uma sequência de reação de adição-eliminação na função eneamida para dar um intermediário transitório, como 5 . A ciclização leva então à formação do anel de pirimidina fundido para produzir zaleplon ( 6 ).

Sociedade e cultura

Uso recreativo

O zaleplon tem potencial para ser uma droga de uso recreativo e demonstrou ter um potencial aditivo semelhante aos benzodiazepínicos e aos hipnóticos semelhantes aos benzodiazepínicos. Os efeitos do zaleplon que alteram a mente e o julgamento são semelhantes aos de muitos benzodiazepínicos, mas a natureza de ação rápida e a meia-vida curta do produto químico significam que altas doses se instalam muito mais rapidamente e duram curtos períodos de tempo (geralmente a partir de 45 a 60 minutos).

Alguns indivíduos usam um método de administração diferente do prescrito, como a insuflação , para induzir os efeitos mais rapidamente.

Sonata 10 mg cápsulas

Um efeito comum do uso recreativo de zaleplon é a ocorrência de alucinações (geralmente de curta duração) . Menos alucinações / perturbações visuais e auditivas ocorrem com o uso de zaleplon do que com outras drogas Z , como o zolpidem . A amnésia anterógrada pode ocorrer e pode fazer com que a pessoa perca o controle da quantidade de zaleplon já ingerida, levando à ingestão de mais do que o planejado originalmente. No entanto, a ingestão contínua é extremamente improvável precisamente por causa do rápido início de ação do zaleplon.

A combinação de álcool e zaleplon pode resultar em depressão respiratória fatal e asfixia por vômito.

Uso de aviação

A Federal Aviation Administration permite o zaleplon com um período de espera de 12 horas e não mais do que duas vezes por semana, o que o torna o medicamento para dormir com o menor período de espera permitido após o uso. As substâncias com o 2º período mais curto, que é de 24 horas, são o zolpidem e o ramelteon .

Uso militar

A Força Aérea dos Estados Unidos usa o zaleplon como um dos hipnóticos aprovados como uma " pílula proibida " para ajudar aviadores e pessoal em serviço especial a dormir em apoio à prontidão para a missão (com uma restrição de quatro horas na operação de vôo subsequente). São necessários “testes de solo” antes de ser emitida a autorização para o uso do medicamento em situação operacional. Os outros hipnóticos usados ​​como "pílulas proibidas " são o temazepam e o zolpidem , que têm períodos de recuperação obrigatórios mais longos.

Veja também

Referências