Doença de Wilson - Wilson's disease

Doença de wilson
Outros nomes Doença de Wilson, degeneração hepatolenticular
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Um anel marrom na borda da íris ( anel de Kayser-Fleischer ) é comum na doença de Wilson, especialmente quando os sintomas neurológicos estão presentes.
Especialidade Gastroenterologia
Sintomas Inchaço das pernas , pele amarelada , mudanças de personalidade
Início usual Idade 5 a 35
Causas Genético
Diagnóstico diferencial Doença hepática crônica , doença de Parkinson , esclerose múltipla , outros
Tratamento Mudanças na dieta, agentes quelantes , suplementos de zinco , transplante de fígado
Frequência ~ 1 por 30.000

A doença de Wilson é uma doença genética em que o excesso de cobre se acumula no corpo. Os sintomas geralmente estão relacionados ao cérebro e ao fígado . Os sintomas relacionados ao fígado incluem vômitos , fraqueza, acúmulo de líquido no abdômen , inchaço das pernas , pele amarelada e coceira . Os sintomas relacionados ao cérebro incluem tremores , rigidez muscular, dificuldade para falar, alterações de personalidade, ansiedade e psicose .

A doença de Wilson é causada por uma mutação na proteína da doença de Wilson ( ATP7B ) gene . Essa proteína transporta o excesso de cobre para a bile , onde é excretado em produtos residuais. A condição é autossômica recessiva ; para uma pessoa ser afetada, ela deve herdar uma cópia mutada do gene de ambos os pais. O diagnóstico pode ser difícil e geralmente envolve uma combinação de exames de sangue, exames de urina e biópsia do fígado . O teste genético pode ser usado para rastrear os membros da família das pessoas afetadas.

A doença de Wilson é geralmente tratada com mudanças na dieta e medicamentos. Mudanças na dieta envolvem comer uma dieta com baixo teor de cobre e não usar panelas de cobre. Os medicamentos usados ​​incluem agentes quelantes como trientina e d-penicilamina e suplementos de zinco . As complicações da doença de Wilson podem incluir insuficiência hepática , câncer de fígado e problemas renais . Um transplante de fígado pode ser útil naqueles em que outros tratamentos não são eficazes ou se ocorrer insuficiência hepática.

A doença de Wilson ocorre em cerca de 1 em 30.000 pessoas. Os sintomas geralmente começam entre as idades de 5 e 35 anos. Foi descrito pela primeira vez em 1854 pelo patologista alemão Friedrich Theodor von Frerichs e é nomeado após o neurologista britânico Samuel Wilson .

sinais e sintomas

Os principais locais de acúmulo de cobre são o fígado e o cérebro e, consequentemente, a doença hepática e os sintomas neuropsiquiátricos são as principais características que levam ao diagnóstico. Pessoas com problemas de fígado tendem a procurar atendimento médico mais cedo, geralmente quando crianças ou adolescentes, do que aqueles com sintomas neurológicos e psiquiátricos, que tendem a ter seus vinte anos ou mais. Alguns são identificados apenas porque parentes foram diagnosticados com a doença de Wilson; muitos deles, quando testados, revelaram apresentar sintomas da doença, mas não receberam um diagnóstico.

Doença hepática

A doença hepática pode apresentar-se como cansaço , aumento da tendência para hemorragias ou confusão (devido a encefalopatia hepática ) e hipertensão portal . Este último, uma condição em que a pressão na veia porta está acentuadamente aumentada, leva a varizes esofágicas , vasos sanguíneos no esôfago que podem sangrar de forma fatal, bem como aumento do baço ( esplenomegalia ) e acúmulo de líquido na cavidade abdominal ( ascite ). No exame físico, podem ser observados sinais de doença hepática crônica, como angiomas aranha (pequenos vasos sanguíneos distendidos, geralmente no tórax). A hepatite crônica ativa causa cirrose hepática na maioria dos casos, no momento em que desenvolve os sintomas. Embora a maioria das pessoas com cirrose tenha um risco aumentado de carcinoma hepatocelular (câncer de fígado), esse risco é relativamente baixo na doença de Wilson.

Cerca de 5% de todas as pessoas são diagnosticadas apenas quando desenvolvem insuficiência hepática aguda fulminante , geralmente no contexto de uma anemia hemolítica (anemia devido à destruição dos glóbulos vermelhos). Isso leva a anormalidades na produção de proteínas (identificadas por coagulação desordenada ) e no metabolismo do fígado. O metabolismo desordenado das proteínas leva ao acúmulo de produtos residuais, como a amônia, na corrente sanguínea. Quando estes irritam o cérebro , a pessoa desenvolve encefalopatia hepática (confusão, coma, convulsões e, finalmente, inchaço do cérebro com risco de vida ).

Sintomas neuropsiquiátricos

Cerca de metade das pessoas com doença de Wilson apresentam sintomas neurológicos ou psiquiátricos. A maioria apresenta inicialmente deterioração cognitiva leve e falta de jeito, bem como alterações de comportamento. Sintomas neurológicos específicos geralmente se seguem, muitas vezes na forma de parkinsonismo (rigidez da roda dentada, bradicinesia ou movimentos lentos e falta de equilíbrio são as características parkinsonianas mais comuns) com ou sem um tremor típico de mão , expressões faciais mascaradas, fala arrastada, ataxia ( falta de coordenação) ou distonia (movimentos de torção e repetitivos de parte do corpo). Convulsões e enxaqueca parecem ser mais comuns na doença de Wilson. Um tremor característico descrito como "tremor de bater asas" é encontrado em muitas pessoas com doença de Wilson; está ausente em repouso, mas pode ser provocado pela abdução dos braços e flexão dos cotovelos em direção à linha média.

A cognição também pode ser afetada na doença de Wilson. Isso vem em duas categorias, não mutuamente exclusivas: transtorno do lobo frontal (pode se apresentar como impulsividade , julgamento prejudicado, promiscuidade , apatia e disfunção executiva com planejamento e tomada de decisão inadequados ) e demência subcortical (pode se apresentar como pensamento lento, perda de memória e capacidade executiva disfunção , sem sinais de afasia , apraxia ou agnosia ). Sugere-se que esses envolvimentos cognitivos estejam relacionados e intimamente ligados às manifestações psiquiátricas da doença.

Problemas psiquiátricos devido à doença de Wilson podem incluir mudanças comportamentais, depressão , transtornos de ansiedade e psicose . Os sintomas psiquiátricos são comumente vistos em conjunto com sintomas neurológicos e raramente se manifestam por conta própria. Esses sintomas geralmente são mal definidos e às vezes podem ser atribuídos a outras causas. Por causa disso, o diagnóstico da doença de Wilson raramente é feito quando apenas os sintomas psiquiátricos estão presentes.

Outros sistemas de órgãos

Condições médicas têm sido associadas ao acúmulo de cobre na doença de Wilson:

Genética

A doença de Wilson tem um padrão de herança autossômico recessivo.

O gene da doença de Wilson ( ATP7B ) está no cromossomo 13 (13q14.3) e é expresso principalmente no fígado, rim e placenta . O gene codifica uma ATPase do tipo P (enzima de transporte de cátions) que transporta o cobre para a bile e o incorpora na ceruloplasmina . As mutações podem ser detectadas em 90% dos casos. A maioria (60%) são homozigotos para mutações ATP7B (duas cópias anormais), e 30% têm apenas uma cópia anormal. Dez por cento não têm mutação detectável.

Embora 300 mutações de ATP7B tenham sido descritas, na maioria das populações os casos de doença de Wilson são devidos a um pequeno número de mutações específicas para essa população. Por exemplo, nas populações ocidentais, a mutação H1069Q (substituição de uma histidina por uma glutamina na posição 1069 na proteína) está presente em 37-63% dos casos, enquanto na China essa mutação é muito incomum e R778L ( arginina por leucina em 778 ) é encontrado com mais frequência. Relativamente pouco se sabe sobre o impacto relativo de várias mutações, embora a mutação H1069Q pareça predizer um início tardio e problemas predominantemente neurológicos, de acordo com alguns estudos. Um recurso abrangente com anotações clínicas, o WilsonGen fornece classificação clínica para as variantes de acordo com as diretrizes recentes da ACMG e AMP

Uma variação normal no gene PRNP pode modificar o curso da doença, atrasando a idade de início e afetando o tipo de sintomas que se desenvolvem. Esse gene produz a proteína príon , que é ativa no cérebro e em outros tecidos e também parece estar envolvida no transporte de cobre. Um papel para o gene ApoE foi inicialmente suspeitado, mas não pôde ser confirmado.

A condição é herdada em um padrão autossômico recessivo. Para herdá-lo, ambos os pais de um indivíduo devem ser portadores de um gene afetado. A maioria não tem histórico familiar da doença. Pessoas com apenas um gene anormal são chamadas de portadores (heterozigotos) e podem ter anormalidades leves, mas clinicamente insignificantes, do metabolismo do cobre.

A doença de Wilson é a mais comum de um grupo de doenças hereditárias que causam sobrecarga de cobre no fígado. Todos podem causar cirrose em uma idade jovem. Os outros membros do grupo são a cirrose infantil indiana (ICC), a cirrose infantil tirolesa endêmica e a toxicose idiopática do cobre. Eles não estão relacionados às mutações ATP7B : por exemplo, o ICC foi associado a mutações no gene KRT8 e KRT18 .

Fisiopatologia

Absorção e distribuição normais de cobre. Cu = cobre, CP = ceruloplasmina , verde = ATP7B contendo cobre.

O cobre é necessário ao corpo para várias funções , predominantemente como co - fator para várias enzimas, como ceruloplasmina, citocromo c oxidase , dopamina β-hidroxilase , superóxido dismutase e tirosinase .

O cobre entra no corpo através do trato digestivo . Uma proteína transportadora nas células do intestino delgado , transportador de membrana de cobre 1 (Ctr1; SLC31A1), carrega cobre dentro das células, onde parte é ligada à metalotioneína e parte é transportada por ATOX1 para uma organela conhecida como rede trans-Golgi . Aqui, em resposta ao aumento das concentrações de cobre, uma enzima chamada ATP7A (proteína de Menkes) libera cobre na veia porta para o fígado. As células do fígado também carregam a proteína CMT1, e a metalotioneína e a ATOX1 se ligam dentro da célula, mas aqui é o ATP7B que liga o cobre à ceruloplasmina e o libera na corrente sanguínea, além de remover o excesso de cobre secretando-o na bile . Ambas as funções de ATP7B estão prejudicadas na doença de Wilson. O cobre se acumula no tecido do fígado; a ceruloplasmina ainda é secretada, mas em uma forma que carece de cobre (denominada apoceruloplasmina) e é rapidamente degradada na corrente sanguínea.

Quando a quantidade de cobre no fígado supera as proteínas que normalmente o ligam, ele causa dano oxidativo por meio de um processo conhecido como química de Fenton ; esse dano eventualmente leva à hepatite crônica ativa , fibrose (deposição de tecido conjuntivo) e cirrose . O fígado também libera cobre na corrente sanguínea que não está ligado à ceruloplasmina. Este cobre livre precipita-se por todo o corpo, mas principalmente nos rins, olhos e cérebro. No cérebro, a maior parte do cobre é depositada nos gânglios da base , particularmente no putâmen e no globo pálido (juntos chamados de núcleo lenticular ); essas áreas normalmente participam da coordenação do movimento, bem como desempenham um papel significativo nos processos neurocognitivos, como o processamento de estímulos e a regulação do humor. Danos nessas áreas, novamente pela química de Fenton, produzem os sintomas neuropsiquiátricos vistos na doença de Wilson.

Não está claro por que a doença de Wilson causa hemólise, mas várias linhas de evidência sugerem que um alto nível de cobre livre (não ligado à ceruloplasmina ) tem um efeito direto na oxidação da hemoglobina e na inibição das enzimas que fornecem energia nos glóbulos vermelhos , ou dano direto à membrana celular .

Diagnóstico

Localização dos gânglios da base, a parte do cérebro afetada pela doença de Wilson

A doença de Wilson pode ser suspeitada com base em qualquer um dos sintomas mencionados acima, ou quando foi descoberto que um parente próximo tem doença de Wilson. A maioria tem testes de função hepática levemente anormais , como níveis elevados de aspartato transaminase , alanina transaminase e bilirrubina . Se o dano hepático for significativo, a albumina pode ser diminuída devido à incapacidade das células hepáticas danificadas de produzir essa proteína; da mesma forma, o tempo de protrombina (um teste de coagulação ) pode ser prolongado, pois o fígado é incapaz de produzir proteínas conhecidas como fatores de coagulação. Os níveis de fosfatase alcalina são relativamente baixos em pacientes com insuficiência hepática aguda relacionada a Wilson. Se houver sintomas neurológicos, geralmente é realizada uma ressonância magnética (MRI) do cérebro; isso mostra hiperintensidades na parte do cérebro chamada gânglios da base no cenário T2 . A ressonância magnética também pode demonstrar o padrão característico de "rosto do panda gigante" .

Não existe um teste totalmente confiável para a doença de Wilson, mas os níveis de ceruloplasmina e cobre no sangue, bem como a quantidade de cobre excretada na urina durante um período de 24 horas, são usados ​​juntos para formar uma impressão da quantidade de cobre em o corpo. O padrão ouro - ou o teste mais ideal - é uma biópsia do fígado .

Ceruloplasmina

Ceruloplasmina

Os níveis de ceruloplasmina são anormalmente baixos (<0,2 g / L) em 80–95% dos casos. No entanto, pode estar presente em níveis normais em pessoas com inflamação contínua , pois é uma proteína de fase aguda . A baixa ceruloplasmina também é encontrada na doença de Menkes e na aceruloplasminemia , que estão relacionadas, mas são muito mais raras do que a doença de Wilson.

A combinação de sintomas neurológicos, anéis de Kayser-Fleischer e um baixo nível de ceruloplasmina é considerada suficiente para o diagnóstico da doença de Wilson. Em muitos casos, entretanto, mais testes são necessários.

Cobre sérico e urinário

O cobre sérico está baixo, o que pode parecer paradoxal, visto que a doença de Wilson é uma doença do excesso de cobre. No entanto, 95% do cobre plasmático é transportado pela ceruloplasmina, que geralmente é baixo na doença de Wilson. O cobre na urina é elevado na doença de Wilson e é coletado por 24 horas em um frasco com um invólucro sem cobre. Níveis acima de 100 μg / 24h (1,6 μmol / 24h) confirmam a doença de Wilson, e níveis acima de 40 μg / 24h (0,6 μmol / 24h) são fortemente indicativos. Os altos níveis de cobre na urina não são exclusivos da doença de Wilson; às vezes são observados na hepatite autoimune e na colestase (qualquer doença que obstrua o fluxo da bile do fígado para o intestino delgado).

Em crianças, o teste da penicilamina pode ser usado. Uma dose oral de 500 mg de penicilamina é administrada e a urina coletada por 24 horas. Se contiver mais de 1600 μg (25 μmol), é um indicador confiável da doença de Wilson. Este teste não foi validado em adultos.

Biópsia de fígado

Uma vez que outras investigações indicaram a doença de Wilson, o teste ideal é a remoção de uma pequena quantidade de tecido hepático por meio de uma biópsia do fígado . Isso é avaliado microscopicamente para o grau de esteatose e cirrose , e histoquímica e quantificação de cobre são usadas para medir a gravidade do acúmulo de cobre. Um nível de 250  μg de cobre por grama de tecido hepático seco confirma a doença de Wilson. Ocasionalmente, níveis mais baixos de cobre são encontrados; nesse caso, a combinação dos achados da biópsia com todos os outros testes ainda poderia levar a um diagnóstico formal de Wilson.

Nos estágios iniciais da doença, a biópsia geralmente mostra esteatose (deposição de material gorduroso), aumento de glicogênio no núcleo e áreas de necrose (morte celular). Na doença mais avançada, as alterações observadas são bastante semelhantes às observadas na hepatite autoimune, como infiltração por células inflamatórias , necrose gradativa e fibrose (tecido cicatricial). Finalmente, na doença avançada, a cirrose é o principal achado. Na insuficiência hepática aguda, é observada degeneração das células hepáticas e colapso da arquitetura do tecido hepático, geralmente em um contexto de alterações cirróticas. Os métodos histoquímicos para detectar cobre são inconsistentes e não confiáveis ​​e, considerados isoladamente, são considerados insuficientes para estabelecer um diagnóstico.

Teste genético

A análise da mutação do gene ATP7B , bem como de outros genes ligados ao acúmulo de cobre no fígado, pode ser realizada. Uma vez que uma mutação é confirmada, é possível rastrear os membros da família para a doença como parte do aconselhamento clínico de genética familiar. É importante seguir as distribuições regionais de genes associados à doença de Wilson, pois isso pode ajudar os médicos a projetar estratégias de rastreamento adequadas. Uma vez que as mutações do gene WD variam entre as populações, a pesquisa e os testes genéticos feitos em países como os EUA ou o Reino Unido podem representar problemas, pois tendem a ter populações mais mistas.

Tratamento

Dieta

Em geral, uma dieta pobre em alimentos contendo cobre é recomendada, evitando-se cogumelos , nozes , chocolate , frutas secas , fígado, sementes de gergelim e óleo de gergelim e marisco .

Medicamento

Tratamentos médicos estão disponíveis para a doença de Wilson. Alguns aumentam a remoção do cobre do corpo, enquanto outros impedem a absorção do cobre da dieta.

Geralmente, a penicilamina é o primeiro tratamento usado. Isso liga o cobre ( quelação ) e leva à excreção do cobre na urina. Portanto, o monitoramento da quantidade de cobre na urina pode ser feito para garantir que uma dose suficientemente alta seja administrada. A penicilamina não é sem problemas: cerca de 20% experimentam um efeito colateral ou complicação do tratamento com penicilamina, como lúpus induzido por medicamentos (causando dores nas articulações e erupção cutânea) ou miastenia (uma condição nervosa que causa fraqueza muscular). Naqueles que apresentaram sintomas neurológicos, quase metade experimentou uma piora paradoxal em seus sintomas. Embora esse fenômeno seja observado em outros tratamentos para Wilson, geralmente é considerado uma indicação para descontinuar a penicilamina e iniciar o tratamento de segunda linha. Aqueles que são intolerantes à penicilamina podem ser iniciados com cloridrato de trientina , que também tem propriedades quelantes. Alguns recomendam a trientina como tratamento de primeira linha, mas a experiência com a penicilamina é mais extensa. Um outro agente, sob investigação clínica pela Wilson Therapeutics , com atividade conhecida na doença de Wilson é o tetratiomolibdato . Isso é considerado experimental, embora alguns estudos tenham mostrado um efeito benéfico.

Uma vez que todos os resultados tenham voltado ao normal, o zinco (geralmente na forma de uma prescrição de acetato de zinco chamada Galzin) pode ser usado em vez de quelantes para manter os níveis de cobre estáveis ​​no corpo. O zinco estimula a metalotioneína , uma proteína das células intestinais que se liga ao cobre e impede sua absorção e transporte para o fígado. A terapia com zinco é continuada, a menos que os sintomas voltem a ocorrer ou se a excreção urinária de cobre aumentar.

Em casos raros em que nenhum dos tratamentos orais são eficazes, especialmente em doenças neurológicas graves, o dimercaprol (anti-Lewisite britânico) é ocasionalmente necessário. Este tratamento é injetado por via intramuscular (em um músculo) a cada poucas semanas e tem efeitos colaterais desagradáveis, como dor.

Pessoas assintomáticas (por exemplo, aquelas diagnosticadas por meio de triagem familiar ou apenas como resultado de resultados de testes anormais) geralmente são tratadas, pois o acúmulo de cobre pode causar danos a longo prazo no futuro. Não está claro se essas pessoas são mais bem tratadas com penicilamina ou acetato de zinco.

Terapias físicas e ocupacionais

A fisioterapia e a terapia ocupacional são benéficas para pacientes com a forma neurológica da doença. O tratamento quelante de cobre pode levar até seis meses para começar a funcionar, e essas terapias podem auxiliar no enfrentamento de ataxia , distonia e tremores, além de prevenir o desenvolvimento de contraturas que podem resultar da distonia.

Transplantação

O transplante de fígado é uma cura eficaz para a doença de Wilson, mas é usado apenas em cenários específicos devido aos riscos e complicações associadas ao procedimento. É usado principalmente em pessoas com insuficiência hepática fulminante que não respondem ao tratamento médico ou naquelas com doença hepática crônica avançada. O transplante de fígado é evitado em doenças neuropsiquiátricas graves, nas quais seu benefício não foi demonstrado.

Prognóstico

Se não for tratada, a doença de Wilson tende a piorar progressivamente e pode ser fatal. Com detecção e tratamento precoces, a maioria das pessoas afetadas pode viver uma vida relativamente normal. Os danos hepáticos e neurológicos que ocorrem antes do tratamento podem melhorar, mas geralmente são permanentes.

História

A doença leva o nome do médico britânico Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878–1937), um neurologista que descreveu a condição, incluindo as alterações patológicas no cérebro e no fígado, em 1912. O trabalho de Wilson foi precedido por, e inspirado, relatórios do neurologista alemão Carl Westphal (em 1883), que a denominou "pseudosclerose"; pelo neurologista britânico William Gowers (em 1888); pelo neuropatologista finlandês Ernst Alexander Homén (em 1889-1892), que observou a natureza hereditária da doença; e por Adolph Strümpell (em 1898), que observou cirrose hepática. O neuropatologista John Nathaniel Cumings fez a ligação com o acúmulo de cobre no fígado e no cérebro em 1948. A ocorrência de hemólise foi observada em 1967.

Em 1951, Cumings e o neurologista neozelandês Derek Denny-Brown , trabalhando nos Estados Unidos, relataram simultaneamente o primeiro tratamento eficaz, usando o quelante de metal anti-Lewisite britânico . Este tratamento teve que ser injetado, mas foi uma das primeiras terapias disponíveis no campo da neurologia, um campo que classicamente era capaz de observar e diagnosticar, mas tinha poucos tratamentos a oferecer. O primeiro agente quelante oral eficaz, a penicilamina , foi descoberto em 1956 pelo neurologista britânico John Walshe. Em 1982, Walshe também introduziu a trientina e foi o primeiro a desenvolver o tetratiomolibdato para uso clínico. A terapia com acetato de zinco apareceu inicialmente na Holanda, onde os médicos Schouwink e Hoogenraad o usaram em 1961 e na década de 1970, respectivamente, mas foi desenvolvido posteriormente por Brewer e colegas da Universidade de Michigan .

A base genética da doença de Wilson e sua ligação com as mutações ATP7B foram elucidadas por vários grupos de pesquisa nas décadas de 1980 e 1990.

Outros animais

O acúmulo hereditário de cobre foi descrito em Bedlington Terriers , onde geralmente afeta apenas o fígado. É devido a mutações no gene COMMD1 (ou MURR1 ). Apesar dessas descobertas, as mutações COMMD1 não puderam ser detectadas em humanos com estados de acumulação de cobre não wilsonianos (como a cirrose infantil indiana ) para explicar sua origem genética.

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas