Síndrome de Usher - Usher syndrome

Síndrome de Usher
Outros nomes Síndrome de Usher-Hallgren
Recessivo autossômico - en.svg
A síndrome de Usher é herdada em um padrão autossômico recessivo . Os genes implicados na síndrome de Usher são descritos abaixo.
Especialidade Oftalmologia Edite isso no Wikidata

A síndrome de Usher , também conhecida como síndrome de Hallgren , síndrome de Usher-Hallgren , síndrome de retinite pigmentosa-disacusia ou síndrome de distrofia retina e disacusia , é uma doença genética rara causada por uma mutação em qualquer um de pelo menos 11 genes, resultando em uma combinação de perda auditiva e deficiência visual . É uma das principais causas de surdocegueira e atualmente é incurável.

A síndrome de Usher é classificada em três subtipos (I, II e III) de acordo com os genes responsáveis ​​e o aparecimento da surdez. Todos os três subtipos são causados ​​por mutações em genes envolvidos na função do ouvido interno e da retina . Essas mutações são herdadas em um padrão autossômico recessivo .

A ocorrência da síndrome de Usher varia em todo o mundo e entre os diferentes tipos de síndrome, com taxas tão altas quanto 1 em 12.500 na Alemanha e tão baixas quanto 1 em 28.000 na Noruega. O tipo I é mais comum nas populações de judeus Ashkenazi e acádios , e o tipo III raramente é encontrado fora das populações de judeus Ashkenazi e finlandeses . A síndrome de Usher deve o seu nome ao oftalmologista escocês Charles Usher , que examinou a patologia e a transmissão da síndrome em 1914.

Tipos

Síndrome de Usher I

Pessoas com Usher I nascem profundamente surdas e começam a perder a visão na primeira década de vida. Eles também apresentam dificuldades de equilíbrio e aprendem a andar devagar quando crianças, devido a problemas no sistema vestibular .

A síndrome de Usher tipo I pode ser causada por mutações em qualquer um dos vários genes diferentes: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C e USH1G . Esses genes atuam no desenvolvimento e manutenção das estruturas do ouvido interno , como células ciliadas ( estereocílios ), que transmitem sinais sonoros e de movimento ao cérebro. Alterações nesses genes podem causar incapacidade de manter o equilíbrio (disfunção vestibular) e perda auditiva. Os genes também desempenham um papel no desenvolvimento e na estabilidade da retina, influenciando a estrutura e a função das células fotorreceptoras dos bastonetes e das células de suporte chamadas epitélio pigmentado da retina . Mutações que afetam a função normal desses genes podem resultar em retinite pigmentosa e consequente perda de visão.

Em todo o mundo, a prevalência estimada da síndrome de Usher tipo I é de 3 a 6 por 100.000 pessoas na população em geral. O tipo I foi encontrado para ser mais comum em pessoas de ascendência judaica Ashkenazi (Europa Central e Oriental) e nas populações franco- acádicas (Louisiana).

Síndrome de Usher II

Pessoas com Usher II não nascem surdas e geralmente têm deficiência auditiva, em vez de surdas, e sua audição não diminui com o tempo; além disso, eles não parecem ter problemas perceptíveis de equilíbrio. Eles também começam a perder a visão mais tarde (na segunda década de vida) e podem preservar alguma visão mesmo na meia-idade.

A síndrome de Usher tipo II pode ser causada por mutações em qualquer um dos três genes diferentes: USH2A , GPR98 e DFNB31 . A proteína codificada pelo gene USH2A , usherin, está localizada no tecido de suporte no ouvido interno e na retina. Usherin é fundamental para o desenvolvimento e manutenção adequados dessas estruturas, o que pode ajudar a explicar seu papel na perda de audição e visão. A localização e função das outras duas proteínas ainda não são conhecidas.

A síndrome de Usher tipo II ocorre pelo menos com a mesma frequência que o tipo I, mas como o tipo II pode ser subdiagnosticado ou mais difícil de detectar, pode ser até três vezes mais comum que o tipo I.

Síndrome de Usher III

Pessoas com síndrome de Usher III não nascem surdas, mas apresentam uma perda progressiva da audição e cerca de metade tem dificuldades de equilíbrio.

Mutações em apenas um gene, CLRN1 , foram associadas à síndrome de Usher tipo III. CLRN1 codifica clarina-1, uma proteína importante para o desenvolvimento e manutenção do ouvido interno e retina. No entanto, a função da proteína nessas estruturas e como sua mutação causa perda de audição e visão ainda é pouco conhecida.

A frequência da síndrome de Usher tipo III é significativa apenas na população finlandesa , bem como na população de Birmingham, no Reino Unido , e em indivíduos de herança judaica Ashkenazi. Raramente foi observado em alguns outros grupos étnicos.

Sintomas e sinais

A síndrome de Usher é caracterizada por perda auditiva e deficiência visual gradual . A perda auditiva é causada por um ouvido interno defeituoso , ao passo que a perda da visão resulta da retinite pigmentosa (RP), uma degeneração das células retinianas. Normalmente, os bastonetes da retina são afetados primeiro, levando à cegueira noturna ( nictalopia ) e à perda gradual da visão periférica . Em outros casos, ocorre a degeneração precoce das células cone na mácula , levando a uma perda da acuidade central . Em alguns casos, a visão foveal é poupada, levando à "visão de rosca"; a visão central e periférica estão intactas, mas existe um anel ao redor da região central no qual a visão é prejudicada .

Causa

Tabela 1: Genes ligados à síndrome de Usher
  Tipo I   Tipo II   Tipo III
Modelo  Frequencia Locus gênico  Gene Proteína  Função  Tamanho (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39–55% 11 q13.5 MYO7A Miosina VIIA Proteína motor 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11 p15.1-p14 USH1C Harmonin Proteína de domínio PDZ 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19-35% 10 q21-q22 CDH23 Cadherin 23 Adesão celular 3354 Q9H251 601067
USH1E cru 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10 q11.2-q21 PCDH15 Protocaderina 15 Adesão celular 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 q24-q25 USH1G SANS Proteína Scaffold 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A Usherin Ligação transmembrana 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b GPCR muito grande 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Rodopio Proteína de domínio PDZ 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Modelagem sináptica 232 P58418 276902

A síndrome de Usher é herdada em um padrão autossômico recessivo . Vários genes foram associados à síndrome de Usher usando análise de ligação de famílias de pacientes (Tabela 1) e sequenciamento de DNA dos loci identificados . Uma mutação em qualquer um desses genes pode resultar na síndrome de Usher.

Os subtipos clínicos Usher I e II estão associados a mutações em qualquer um dos seis ( USH1B -G ) e três ( USH2A , CD ) genes, respectivamente, enquanto apenas um gene, USH3A , foi ligado a Usher III até agora. Dois outros genes, USH1A e USH2B , foram inicialmente associados à síndrome de Usher, mas USH2B não foi verificado e USH1A foi determinado incorretamente e não existe. Pesquisas nesta área estão em andamento.

Usando técnicas de análise de interação, os produtos gênicos identificados podem ser mostrados para interagir uns com os outros em um ou mais complexos de proteínas maiores . Se um dos componentes estiver faltando, esse complexo proteico não poderá cumprir sua função na célula viva e provavelmente chegará à degeneração da mesma forma. Foi sugerido que a função desse complexo proteico participa da transdução de sinal ou da adesão celular de células sensoriais.

Um estudo mostra que três proteínas relacionadas aos genes da síndrome de Usher ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) também estão envolvidas no desenvolvimento do córtex auditivo , em camundongos e macacos. A sua falta de expressão induz uma diminuição do número de parvalbumina interneurónios . Pacientes com mutações nesses genes podem ter, conseqüentemente, defeitos no córtex auditivo.

Fisiopatologia

A cegueira progressiva da síndrome de Usher resulta da retinite pigmentosa . As células fotorreceptoras geralmente começam a degenerar da periferia externa ao centro da retina , incluindo a mácula . A degeneração geralmente é notada pela primeira vez como cegueira noturna ( nictalopia ); a visão periférica é gradualmente perdida, restringindo o campo visual ( visão em túnel ), que geralmente evolui para a cegueira completa. O qualificador pigmentosa reflete o fato de que aglomerados de pigmento podem ser visíveis por um oftalmoscópio em estágios avançados de degeneração.

A deficiência auditiva associada à síndrome de Usher é causada por células ciliadas danificadas na cóclea do ouvido interno, inibindo os impulsos elétricos de chegar ao cérebro. É uma forma de disacusia .

Diagnóstico

Como a síndrome de Usher é incurável no momento, é útil diagnosticar bem as crianças antes que elas desenvolvam a cegueira noturna característica. Alguns estudos preliminares sugerem que até 10% das crianças com surdez congênita podem ter a síndrome de Usher. No entanto, um diagnóstico incorreto pode ter consequências ruins.

A abordagem mais simples para diagnosticar a síndrome de Usher é testar as mutações cromossômicas características . Uma abordagem alternativa é a eletrorretinografia , embora muitas vezes seja desfavorável para crianças, já que seu desconforto também pode tornar os resultados pouco confiáveis. A consanguinidade dos pais é um fator significativo no diagnóstico. A síndrome de Usher I pode ser indicada se a criança for profundamente surda desde o nascimento e, especialmente, lento para andar.

Treze outras síndromes podem exibir sinais semelhantes à síndrome de Usher, incluindo síndrome de Alport , síndrome de Alström , síndrome de Bardet-Biedl , síndrome de Cockayne , displasia espondiloepifisária congênita , síndrome de Flynn-Aird , ataxia de Friedreich , síndrome de Hurler (MPS-1), síndrome de Kearns-Sayre (CPEO), síndrome de Norrie , osteopetrose (doença de Albers-Schonberg), doença de Refsum (doença de armazenamento de ácido fitânico) e síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorenal).

Classificação

Embora a síndrome de Usher tenha sido classificada clinicamente de várias maneiras, a abordagem prevalecente é classificá-la em três subtipos clínicos chamados Usher I, II e III em ordem decrescente de gravidade da surdez. Embora se acreditasse anteriormente que havia uma síndrome de Usher do tipo IV, pesquisadores da Universidade de Iowa recentemente confirmaram que não há nenhum tipo de USH IV. Conforme descrito abaixo, esses subtipos clínicos podem ser subdivididos pelo gene particular mutado; pessoas com Usher I e II podem ter qualquer um dos seis e três genes mutados, respectivamente, enquanto apenas um gene foi associado ao Usher III. A função desses genes ainda é pouco compreendida.

A síndrome de Usher é uma condição variável; o grau de gravidade não está estreitamente vinculado ao fato de ser Usher I, II ou III. Por exemplo, alguém com tipo III pode não ser afetado na infância, mas desenvolver uma perda auditiva profunda e uma perda muito significativa da visão no início da idade adulta. Da mesma forma, alguém com tipo I, que é, portanto, profundamente surdo desde o nascimento, pode manter uma boa visão central até a sexta década de vida ou mesmo depois. Pessoas com tipo II, que têm uma audição útil com um aparelho auditivo, podem experimentar uma ampla gama de severidade do FRy. Alguns podem manter uma boa visão de leitura até os 60 anos, enquanto outros não conseguem ver para ler quando ainda estão na casa dos 40.

Como a síndrome de Usher é herdada em um padrão autossômico recessivo , tanto homens quanto mulheres têm a mesma probabilidade de herdá-la. A consanguinidade dos pais é um fator de risco.

Tratamento

Como a síndrome de Usher resulta da perda de um gene, a terapia gênica que adiciona a proteína adequada ("substituição do gene") pode aliviá-la, desde que a proteína adicionada torne-se funcional. Estudos recentes de modelos de camundongos mostraram que uma forma da doença - associada a uma mutação na miosina VIIa - pode ser aliviada pela substituição do gene mutante por um lentivírus . No entanto, alguns dos genes mutantes associados com a síndrome de Usher codificam muito grandes proteínas de mais notavelmente, os USH2A e GPR98 proteínas , que têm cerca de 6000 aminoácidos resíduos. A terapia de substituição de genes para essas proteínas grandes pode ser difícil.

Epidemiologia

A síndrome de Usher é responsável pela maioria da surdocegueira . Ocorre em cerca de 1 em 23.000 pessoas nos Estados Unidos , 1 em 28.000 na Noruega e 1 em 12.500 na Alemanha. Pessoas com síndrome de Usher representam cerca de um sexto das pessoas com retinite pigmentosa .

História

A síndrome de Usher deve o seu nome ao oftalmologista escocês Charles Usher , que examinou a patologia e a transmissão desta doença em 1914 com base em 69 casos. No entanto, foi descrito pela primeira vez em 1858 por Albrecht von Gräfe , um pioneiro da oftalmologia moderna . Ele relatou o caso de um paciente surdo com retinite pigmentosa , que tinha dois irmãos com os mesmos sintomas. Três anos depois, um de seus alunos, Richard Liebreich , examinou a população de Berlim para verificar o padrão da doença de surdez com retinite pigmentosa. Liebreich observou que a síndrome de Usher é recessiva, uma vez que os casos de combinações de surdez-cega ocorriam particularmente em irmãos de casamentos consanguíneos ou em famílias com pacientes em gerações diferentes. Suas observações forneceram as primeiras provas da transmissão conjunta de cegueira e surdez, uma vez que nenhum caso isolado de ambas foi encontrado nas árvores genealógicas.

Modelos animais desta doença humana (como ratos nocaute e peixe - zebra ) foram desenvolvidos recentemente para estudar os efeitos dessas mutações genéticas e testar curas potenciais para a síndrome de Usher.

Casos notáveis

  • Rebecca Alexander , psicoterapeuta , autora e ganhadora do Prêmio de Realização Helen Keller.
  • Christine "Coco" Roschaert, diretora do Nepal Deafblind Project, palestrante inicial da Semana de Conscientização para Surdos na Universidade de Vermont e participante do Movimento Gallaudet United Now .
  • Catherine Fischer escreveu sua autobiografia de crescer com a síndrome de Usher na Louisiana, intitulada Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright escreveu dois livros que descrevem sua vida com a síndrome de Usher. Eu era cego, mas agora posso ver e através dos meus olhos .
  • Christian Markovic e ilustrador e designer surdo-cego; Fuzzy Wuzzy Designs.
  • John Tracy, filho do ator Spencer Tracy e homônimo do oralista John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , co-descobridor da hélice de DNA e ganhador do Nobel, tem mutações USH1B homozigotas , de acordo com seu genoma publicado. Não está claro por que ele não desenvolveu a síndrome. Esta falta de penetrância genética argumenta que a expressão do fenótipo da síndrome de Usher pode ser mais complexa do que originalmente assumido.
  • O conjunto de atores para surdos-cegos israelenses Nalaga'at (toque) consiste em 11 atores surdos-cegos, a maioria dos quais com diagnóstico de síndrome de Usher. O grupo de teatro apresentou várias produções e apareceu tanto localmente em Israel quanto no exterior em Londres e na Broadway.
  • Katie Kelly , uma paraolímpica vencedora da medalha de ouro.
  • Teigan Van Roosmalen , paraolímpico.
  • Cyril Axelrod , padre católico.
  • Rachel Chaikof, destinatária inicial do implante coclear e fundadora da cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, o primeiro surdocego a estrelar um filme, no papel de Artie no curta-metragem indicado ao Oscar Feeling Through .

Referências

Leitura adicional

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). A Loucura de Usher: Lidando com a Visão e Perda Auditiva / Síndrome de Usher Tipo II . Publicações do Business of Living. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Síndrome de Usher: o que é, como enfrentar e como ajudar . Charles C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Respostas às suas perguntas sobre a síndrome de Usher (retinite pigmentosa com perda auditiva) . Fundação de Combate à Cegueira. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Síndrome de Usher: Surdez e cegueira progressiva: casos clínicos, prevenção, levantamento teórico e bibliográfico . Pergamon Press. ASIN B0007JHOJ4.

links externos

Classificação
Fontes externas