A montante e a jusante (transdução) - Upstream and downstream (transduction)
A via de sinalização a montante é desencadeada pela ligação de uma molécula de sinalização, um ligante , a uma molécula receptora, um receptor . Receptores e ligantes existem em muitas formas diferentes e apenas reconhecem / se ligam a moléculas específicas. A sinalização extracelular a montante transduz uma variedade de cascatas intracelulares.
Receptores e ligantes são moléculas de sinalização comuns a montante que ditam os elementos a jusante da via de sinal. Uma infinidade de fatores diferentes afeta quais ligantes se ligam a quais receptores e a resposta celular a jusante que eles iniciam.
TGF-β
Os receptores de quinase extracelulares do tipo II e do tipo I que se ligam aos ligantes de TGF-β. O fator de transformação de crescimento-β (TGF-β) é uma superfamília de citocinas que desempenha um papel significativo a montante na regulação da morfogênese , homeostase , proliferação celular e diferenciação. O significado de TGF-β é aparente com as doenças humanas que ocorrem quando os processos de TGF-β são interrompidos, como câncer e doenças esqueléticas, intestinais e cardiovasculares. O TGF-β é pleiotrópico e multifuncional, o que significa que eles são capazes de agir em uma ampla variedade de tipos de células.
Mecanismo
Os efeitos do fator de crescimento transformador-β (TGF-β) são determinados pelo contexto celular. Existem três tipos de fatores contextuais que determinam a forma da resposta do TGF-β: os componentes de transdução de sinal , os cofatores transcricionais e o estado epigenético da célula. Os diferentes ligantes e receptores de TGF-β também são significativos na via de transdução de sinal de composição.
- os componentes de transdução de sinal: isoformas de ligante , armadilhas de ligantes, co-receptores , subtipos de receptores, proteínas SMAD inibitórias , entradas de crosstalk
- os cofatores transcricionais das proteínas SMAD: fatores de pluripotência, reguladores de linhagem, cofatores de ligação de DNA , HATs e HDACs , SNF , leitores de cromatina
- os fatores epigenéticos: heterocromatina , marcas de pluripotência , marcas de linhagem, marcas EMT , marcas de células iPS, marcas oncogênicas .
Caminho rio acima
Os receptores do tipo II fosforilam os receptores do tipo I; os receptores do tipo I são então habilitados a fosforilar R-Smads citoplasmáticos, que então atuam como reguladores transcricionais. A sinalização é iniciada pela ligação de TGF-β aos seus receptores de serina / treonina. Os receptores serenos / treonina são os receptores do tipo II e do tipo I na membrana celular. A ligação de um membro TGF-β induz a montagem de um complexo heterotetramérico de dois receptores do tipo I e dois do tipo II na membrana plasmática . Os membros individuais da família TGF-β ligam-se a um certo conjunto de combinações características destes receptores do tipo I e do tipo II. Os receptores do tipo I podem ser divididos em dois grupos, que dependem dos R-Smads citoplasmáticos aos quais se ligam e fosforilam. O primeiro grupo de receptores do tipo I (Alk1 / 2/3/6) se liga e ativa os R-Smads, Smad1 / 5/8. O segundo grupo de reatores tipo I (Alk4 / 5/7) atua nos R-Smads, Smad2 / 3. Os R-Smads fosforilados formam então complexos e os sinais são canalizados através de dois canais reguladores Smad (R-Smad) (Smad1 / 5/8 ou Smad2 / 3). Após os complexos ligante-receptor fosforilarem os R-Smads citoplasmáticos, o sinal é enviado através de Smad 1/5/8 ou Smad 2/3. Isso leva à cascata de sinal a jusante e ao direcionamento do gene celular.
Caminho a jusante
O TGF-β regula vários processos a jusante e funções celulares. A via é altamente variável com base no contexto celular. A cascata de sinalização a jusante de TGF-β inclui a regulação do crescimento celular , proliferação celular , diferenciação celular e apoptose .