Tranilcipromina - Tranylcypromine
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Parnate, muitos genéricos |
Outros nomes | trans-2-fen ylcy clo pro pyla mina |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682088 |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
Oral |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 50% |
Metabolismo | Fígado |
Meia-vida de eliminação | 2,5 horas |
Excreção | Urina , fezes |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
ECHA InfoCard | 100,005,312 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 9 H 11 N |
Massa molar | 133,194 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidade | Mistura racêmica |
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(o que é isso?) (verificar) |
A tranilcipromina (vendida sob o nome comercial Parnate, entre outros) é um inibidor da monoamina oxidase (IMAO); mais especificamente, a tranilcipromina atua como um inibidor não seletivo e irreversível da enzima monoamina oxidase (MAO). É utilizado como antidepressivo e ansiolítico no tratamento clínico de transtornos de humor e ansiedade , respectivamente.
Tranilcipromina é um propilamina formado a partir da ciclização da anfetamina de cadeia lateral ; portanto, é classificado como uma anfetamina substituída .
Usos médicos
Tranilcipromina é usada para tratar transtorno depressivo maior , incluindo depressão atípica , especialmente quando há um componente de ansiedade , geralmente como um tratamento de segunda linha. Também é usado na depressão que não responde a antidepressivos inibidores da recaptação, como os SSRIs , TCAs ou bupropiona .
Contra-indicações
As contra-indicações incluem:
- Porfiria
- Doença cardiovascular ou cerebrovascular
- Feocromocitoma
- A tiramina , encontrada em vários alimentos, é metabolizada pela MAO. A ingestão e absorção de tiramina causa liberação extensa de norepinefrina , que pode aumentar rapidamente a pressão arterial a ponto de causar crise hipertensiva .
- O uso concomitante de medicamentos que aumentam a serotonina, incluindo SSRIs , TCAs serotonérgicos , dextrometorfano e meperidina pode causar síndrome da serotonina .
- O uso concomitante de MRAs , incluindo fenfluramina , anfetamina e pseudoefedrina, pode causar toxicidade por meio da síndrome da serotonina ou crise hipertensiva .
- L- DOPA administrado sem carbidopa pode causar crise hipertensiva.
Restrições alimentares
A tiramina é um componente comum em muitos alimentos e normalmente é metabolizada rapidamente pela MAO-A . Indivíduos que não tomam IMAO podem consumir pelo menos 2 gramas de tiramina em uma refeição e não apresentam aumento da pressão arterial, enquanto aqueles que tomam IMAO, como a tranilcipromina, podem experimentar um aumento acentuado da pressão arterial após o consumo de apenas 10 mg de tiramina, que pode levar a crises hipertensivas.
Os alimentos que contêm tiramina incluem queijos envelhecidos , carnes curadas , tofu e certos vinhos tintos . Alguns, como extratos de levedura , contêm tiramina suficiente para ser potencialmente fatal em uma única porção. Alimentos estragados também podem conter níveis perigosos de tiramina.
Efeitos adversos
Incidência de efeitos adversos
Efeitos adversos muito comuns (> 10% de incidência) incluem:
- Tontura secundária à hipotensão ortostática (17%)
Os efeitos adversos comuns (incidência de 1-10%) incluem:
- Taquicardia (5-10%)
- Hipomania (7%)
- Parestesia (5%)
- Perda de peso (2%)
- Confusão (2%)
- Boca seca (2%)
- Distúrbios da função sexual (2%)
- Hipertensão (1–2 horas após a ingestão) (2%)
- Erupção cutânea (2%)
- Retenção urinária (2%)
Outros efeitos adversos (incidência desconhecida) incluem:
- Aumento / diminuição do apetite
- Discrasias sanguíneas
- Dor no peito
- Diarréia
- Edema
- Alucinações
- Hiperreflexia
- Insônia
- Icterícia
- Cãibras nas pernas
- Mialgia
- Palpitações
- Sensação de frio
- Ideação suicida
- Tremor
Digno de nota, não foi encontrada uma correlação entre sexo e idade abaixo de 65 anos em relação à incidência de efeitos adversos.
A tranilcipromina não está associada ao ganho de peso e apresenta baixo risco de hepatotoxicidade em comparação com os IMAOs da hidrazina .
Em geral, é recomendado que os IMAOs sejam interrompidos antes da anestesia ; no entanto, isso cria um risco de depressão recorrente. Em um estudo de coorte observacional retrospectivo, os pacientes em tranilcipromina submetidos à anestesia geral tiveram uma incidência menor de hipotensão intra-operatória, enquanto não houve diferença entre os pacientes que não tomaram um IMAO em relação à incidência intra-operatória de bradicardia , taquicardia ou hipertensão. O uso de drogas simpaticomiméticas indiretas ou drogas que afetam a recaptação da serotonina, como meperidina ou dextrometorfano, apresentam risco de hipertensão e síndrome da serotonina, respectivamente; agentes alternativos são recomendados. Outros estudos chegaram a conclusões semelhantes. As interações farmacocinéticas com os anestésicos são improváveis, uma vez que a tranilcipromina é um substrato de alta afinidade para o CYP2A6 e não inibe as enzimas do CYP em concentrações terapêuticas.
O abuso de tranilcipromina foi relatado em doses que variam de 120–600 mg por dia. Pensa-se que doses mais altas têm mais efeitos semelhantes aos das anfetaminas e o abuso é promovido pelo rápido início e meia-vida curta da tranilcipromina.
Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com tranilcipromina ou logo após a interrupção do tratamento.
Os sintomas de sobredosagem com tranilcipromina são geralmente manifestações mais intensas dos seus efeitos habituais.
Interações
Além dos medicamentos concomitantes contra-indicados, a tranilcipromina inibe o CYP2A6 , o que pode reduzir o metabolismo e aumentar a toxicidade dos substratos desta enzima, como:
- Dexmedetomidina
- nicotina
- TSNAs (encontrados em produtos de tabaco curados, incluindo cigarros )
- Valproato
Os inibidores da recaptação da norepinefrina previnem a captação neuronal da tiramina e podem reduzir seus efeitos pressores .
Farmacologia
Farmacodinâmica
A tranilcipromina atua como um inibidor não seletivo e irreversível da monoamina oxidase. Em relação às isoformas da monoamina oxidase, ela mostra ligeira preferência pela isoenzima MAOB em relação à MAOA . Isso leva a um aumento na disponibilidade de monoaminas , como serotonina , norepinefrina e dopamina , bem como um aumento acentuado na disponibilidade de aminas residuais , como triptamina , octopamina e fenetilamina . A relevância clínica do aumento da disponibilidade de vestígios de amina não é clara.
Ele também pode atuar como um inibidor da recaptação da norepinefrina em doses terapêuticas mais elevadas. Em comparação com a anfetamina , a tranilcipromina mostra baixa potência como agente de liberação de dopamina , com potência ainda mais fraca para liberação de norepinefrina e serotonina .
A tranilcipromina também demonstrou inibir a histona desmetilase, BHC110 / LSD1 . A tranilcipromina inibe esta enzima com um IC50 <2 μM, agindo assim como um inibidor de pequena molécula de desmetilação de histona com um efeito de desreprimir a atividade transcricional dos genes alvo BHC110 / LSD1. A relevância clínica deste efeito é desconhecida.
Foi descoberto que a tranilcipromina inibe o CYP46A1 em concentrações nanomolares. A relevância clínica deste efeito é desconhecida.
Farmacocinética
A tranilcipromina atinge sua concentração máxima (t máx ) em 1–2 horas. Após uma dose de 20 mg, as concentrações plasmáticas atingem no máximo 50-200 ng / mL. Embora sua meia-vida seja de apenas 2 horas, seus efeitos farmacodinâmicos duram de vários dias a semanas devido à inibição irreversível da MAO.
Os metabólitos da tranilcipromina incluem 4-hidroxitranilcipromina, N- acetiltranilcipromina e N -acetil-4-hidroxitranilcipromina, que são inibidores da MAO menos potentes do que a própria tranilcipromina. Antigamente , pensava-se que a anfetamina era um metabólito da tranilcipromina, mas não foi demonstrado que o fosse.
A tranilcipromina inibe o CYP2A6 em concentrações terapêuticas.
Química
Síntese
História
A tranilcipromina foi originalmente desenvolvida como um análogo da anfetamina . Embora tenha sido sintetizado pela primeira vez em 1948, sua ação IMAO só foi descoberta em 1959. Precisamente porque a tranilcipromina não era, como a isoniazida e a iproniazida , um derivado da hidrazina , seu interesse clínico aumentou enormemente, pois se pensava que poderia ter um índice terapêutico mais aceitável do que os IMAOs anteriores.
O medicamento foi introduzido por Smith, Kline e French no Reino Unido em 1960 e aprovado nos Estados Unidos em 1961. Foi retirado do mercado em fevereiro de 1964 devido a uma série de mortes de pacientes envolvendo crises hipertensivas com sangramento intracraniano. No entanto, foi reintroduzido no final daquele ano com indicações mais limitadas e advertências específicas sobre os riscos.
Pesquisar
A tranilcipromina é conhecida por inibir a LSD1 , uma enzima que desmetila seletivamente duas lisinas encontradas na histona H3 . Os genes promovidos a jusante de LSD1 estão envolvidos no crescimento e metástase de células cancerosas, e várias células tumorais expressam altos níveis de LSD1. Análogos de tranilcipromina com atividade inibitória LSD1 mais potente e seletiva estão sendo pesquisados no potencial tratamento de cânceres.
Tranilcipromina pode ter propriedades neuroprotectoras aplicáveis para o tratamento de doença de Parkinson , semelhante à MAO-B inibidores da selegilina e rasagilina . Em 2017, apenas um ensaio clínico em pacientes parkinsonianos foi realizado, o qual encontrou alguma melhora inicialmente e apenas uma leve piora dos sintomas após um acompanhamento de 1,5 ano.
Veja também
- Fenelzina
- Anfetamina
- Cibenzolina (também à base de ciclopropano)
- Ticagrelor (contém motivo estrutural 3 ', 4'-difluoro-tranilcipromina )
- Tranilcipromina / trifluoperazina