Canal potencial receptor transiente - Transient receptor potential channel

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Canal iônico do potencial receptor transiente (TRP)
Identificadores
Símbolo TRP
Pfam PF06011
InterPro IPR013555
Superfamília OPM 8
Proteína OPM 3j5p
Membranome 605

Os canais de potencial receptor transitório ( canais TRP ) são um grupo de canais iônicos localizados principalmente na membrana plasmática de vários tipos de células animais. A maioria deles está agrupada em dois grupos amplos: Grupo 1 inclui TRPC ("C" para canônico), TRPV ("V" para vaniloide ), TRPVL ("VL" para semelhante ao vaniloide ), TRPM ("M" para melastatina) , TRPS ("S" para soromelastatina), TRPN ("N" para nenhum potencial de mecanorreceptor C) e TRPA ("A" para anquirina). O Grupo 2 consiste em TRPP ("P" para policístico) e TRPML ("ML" para mucolipina). Existem outros canais TRP menos categorizados, incluindo canais de levedura e uma série de canais do Grupo 1 e Grupo 2 presentes em não animais. Muitos desses canais medeiam uma variedade de sensações, como dor, temperatura, diferentes tipos de gostos, pressão e visão. No corpo, acredita-se que alguns canais TRP se comportem como termômetros microscópicos e sejam usados ​​em animais para sentir o calor ou o frio. Alguns canais TRP são ativados por moléculas encontradas em especiarias como alho ( alicina ), pimenta ( capsaicina ), wasabi ( isotiocianato de alila ); outros são ativados por mentol , cânfora , hortelã-pimenta e agentes de resfriamento; ainda outros são ativados por moléculas encontradas na cannabis (ou seja, THC , CBD e CBN ) ou estévia . Alguns atuam como sensores de pressão osmótica, volume, alongamento e vibração. A maioria dos canais é ativada ou inibida por lipídios de sinalização e contribui para uma família de canais iônicos controlados por lipídios .

Esses canais iônicos têm uma permeabilidade relativamente não seletiva a cátions , incluindo sódio , cálcio e magnésio .

Os canais TRP foram inicialmente descobertos na chamada cepa mutante ( trp -mutant) de "potencial receptor transiente" da mosca da fruta Drosophila , daí seu nome (veja #History of Drosophila TRP channels abaixo). Posteriormente, os canais de TRP foram encontrados em vertebrados, onde são expressos de forma ubíqua em muitos tipos de células e tecidos. A maioria dos canais TRP é composta de 6 hélices de expansão de membrana com terminais N e C intracelulares . Os canais TRP dos mamíferos são ativados e regulados por uma ampla variedade de estímulos e são expressos por todo o corpo.

Famílias

Grupos e famílias de canais TRP.

Na superfamília TRP animal, existem atualmente 9 famílias propostas divididas em dois grupos, cada família contendo um número de subfamílias. O grupo um consiste em TRPC, TRPV, TRPVL, TRPA, TRPM, TRPS e TRPN, enquanto o grupo dois contém TRPP e TRPML. Há uma família adicional denominada TRPY que nem sempre está incluída em qualquer um desses grupos. Todas essas subfamílias são semelhantes no sentido de que são sensores moleculares, canais catiônicos não seletivos que têm seis segmentos transmembrana, no entanto, cada subfamília é muito única e compartilha pouca homologia estrutural entre si. Essa singularidade dá origem às várias funções de percepção e regulação sensorial que os canais TRP têm em todo o corpo. O grupo um e o grupo dois variam no sentido de que TRPP e TRPML do grupo dois têm uma alça extracelular muito mais longa entre os segmentos transmembranares S1 e S2. Outra característica de diferenciação é que todas as subfamílias do grupo um contêm uma sequência de repetição de anquirina intracelular C-terminal, uma sequência de domínio TRP N-terminal ou ambas - enquanto as duas subfamílias do grupo dois não têm nenhuma. Abaixo estão os membros das subfamílias e uma breve descrição de cada um:

TRPA

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPA TRPA1 Vertebrados , artrópodes e moluscos
TRPA-like Coanoflagelados , cnidários , nematóides , artrópodes (apenas crustáceos e miriapodes), moluscos e equinodermos
TRPA5 Artrópodes (apenas crustáceos e insetos)
sem dor
pirexia
interruptor de água
HsTRPA Específico para insetos himenópteros

TRPA, A de "anquirina", é nomeado devido à grande quantidade de repetições de anquirina encontradas perto do N-terminal. O TRPA é encontrado principalmente nas fibras nervosas aferentes nociceptivas e está associado à amplificação da sinalização da dor, bem como à hipersensibilidade à dor ao frio. Foi demonstrado que esses canais são receptores mecânicos para a dor e quimiossensores ativados por várias espécies químicas, incluindo isotiocianatos (substâncias químicas pungentes em substâncias como óleo de mostarda e wasabi), canabinoides, analgésicos gerais e locais e cinamaldeído.

Embora o TRPA1 seja expresso em uma ampla variedade de animais, uma variedade de outros canais do TRPA existem fora dos vertebrados. TRPA5, indolor, pirexia e waterwitch são ramos filogenéticos distintos dentro do clado TRPA, e só foram evidenciados para serem expressos em crustáceos e insetos, enquanto HsTRPA surgiu como uma duplicação específica de himenópteros de waterwitch. Como o TRPA1 e outros canais TRP, eles funcionam como canais iônicos em vários sistemas sensoriais. Canais semelhantes a TRPA ou TRPA1 também existem em uma variedade de espécies como um clado filogeneticamente distinto, mas estes são menos compreendidos.

TRPC

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPC TRPC1 Vertebrados
TRPC2
TRPC3
TRPC4
TRPC5
TRPC6
TRPC7
TRP Artrópodes
TRPgamma
TRPL
Desconhecido Coanoflagelados, cnidários, xenacoelomorfos , lofotrochozoários e nematóides

TRPC, C de "canônico", é nomeado por ser o mais relacionado à drosofilia TRP, o homônimo dos canais TRP. A filogenia dos canais TRPC não foi resolvida em detalhes, mas eles estão presentes em táxons animais. Na verdade, existem apenas seis canais TRPC expressos em humanos porque TRPC2 é expresso apenas em camundongos e é considerado um pseudo-gene em humanos; isso se deve em parte ao papel do TRPC2 na detecção de feromônios, que os camundongos têm uma capacidade aumentada em comparação com os humanos. Mutações nos canais TRPC foram associadas a doenças respiratórias junto com glomeruloesclerose segmentar focal nos rins. Todos os canais TRPC são ativados pela fosfolipase C (PLC) ou diaciglicerol (DAG).

TRPM

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPM Alfa / α (incl. TRPM1, 3, 6 e 7) Coanoflagelados e animais (exceto tardígrados )
Beta / β (incluindo TRPM2, 4, 5 e 8)

TRPM, M de "melastatina", foi encontrado durante uma análise genética comparativa entre nevos benignos e nevos malignos (melanoma). As mutações nos canais do TRPM foram associadas à hipomagnesemia com hipocalcemia secundária. Os canais TRPM também se tornaram conhecidos por seus mecanismos de detecção a frio, como é o caso do TRPM8. Estudos comparativos mostraram que os domínios funcionais e os aminoácidos críticos dos canais TRPM são altamente conservados entre as espécies.

A filogenética mostrou que os canais TRPM são divididos em dois clados principais, αTRPM e βTRPM. αTRPMs incluem TRPM1, TRPM3 de vertebrados e as "chanzimas" TRPM6 e TRPM7, bem como o único canal TRPM de inseto, entre outros. βTRPMs incluem, mas não estão limitados a, TRPM2, TRPM4, TRPM5 e TRPM8 de vertebrados (o sensor de frio e mentol). Dois clados principais adicionais foram descritos: TRPMc, que está presente apenas em uma variedade de artrópodes, e um clado basal, que desde então foi proposto como uma família de canais TRP (TRPS) distinta e separada.

TRPML

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPML Desconhecido Cnidários, vertebrados basais, tunicados , cefalocordados , hemicordados , equinodermos, artrópodes e nematóides
TRPML1 Específico para vertebrados com mandíbula
TRPML2
TRPML3

TRPML, ML para "mucolipina", recebe o nome do distúrbio do neurodesenvolvimento mucolipidose IV . A mucolipidose IV foi descoberta pela primeira vez em 1974 por ER Berman, que notou anormalidades nos olhos de uma criança. Essas anormalidades logo se tornaram associadas a mutações no gene MCOLN1, que codifica o canal iônico TRPML1. TRPML ainda não é altamente caracterizado. As três cópias de vertebrados conhecidas são restritas a vertebrados com mandíbulas, com algumas exceções (por exemplo, Xenopus tropicalis ).

TRPN

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPN TRPN / nompC Placozoários, cnidários, nematóides, artrópodes, moluscos, anelídeos e vertebrados (exceto amniotas)

TRPN foi originalmente descrito em Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans como nompC, um canal iônico mecanicamente fechado. Apenas um único TRPN, N para "nenhum potencial de mecanorreceptor C," ou "nompC", é conhecido por ser amplamente expresso em animais (embora alguns Cnidários tenham mais), e é notavelmente apenas um pseudogene em vertebrados amniotas . Apesar TRPA sendo nomeado para repetições de anquirina, canais TRPN são pensados para ter mais do que qualquer canal TRP, normalmente em torno de 28, que são altamente conservadas através taxa Desde a sua descoberta, Drosophila nompC tem sido implicado em mechanosensation (incluindo a estimulação mecânica da cutícula e detecção de som) e nocicepção fria .

TRPP

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPP Semelhante a PKD1 Animais (exceto artrópodes)
Semelhante a PKD2 Animais
Brividos Insetos

TRPP , P de "policistina", é nomeado para doença renal policística , que está associada a esses canais. Esses canais também são chamados de canais iônicos PKD (doença policística kindey).

Genes semelhantes a PKD2 (exemplos incluem TRPP2 , TRPP3 e TRPP5 ) codificam canais TRP canônicos. Genes semelhantes a PKD1 codificam proteínas muito maiores com 11 segmentos transmembrana, que não possuem todas as características de outros canais TRP. No entanto, 6 dos segmentos transmebranares de proteínas semelhantes a PKD1 têm homologia de sequência substancial com canais TRP, indicando que eles podem simplesmente ter se diversificado muito de outras proteínas intimamente relacionadas.

Os insetos têm uma terceira subfamília de TRPP, denominada brividos, que participa do sensoriamento frio.

TRPS

TRPS, S de Soromelastatina, foi nomeado por formar um grupo irmão do TRPM. O TRPS está amplamente presente em animais, mas notavelmente ausente em vertebrados e insetos (entre outros). O TRPS ainda não foi bem descrito funcionalmente, embora se saiba que o TRPS de C. elegans , conhecido como CED-11, é um canal de cálcio que participa da apoptose .

TRPV

Família Subfamília Táxons Conhecidos
TRPV Nanchung Placozoários , cnidários, nematóides, anelídeos, moluscos e artrópodes (possivelmente excluindo aracnídeos )
Inativo
TRPV1 Específico para vertebrados
TRPV2
TRPV3
TRPV4
TRPV5
TRPV6

TRPV, V de "vanilóide", foi originalmente descoberto em Caenorhabditis elegans e é nomeado para os produtos químicos vanilóide que ativam alguns desses canais. Esses canais ficaram famosos por sua associação com moléculas como a capsaicina (um agonista do TRPV1). Além dos 6 parálogos de vertebrados conhecidos, 2 clados principais são conhecidos fora dos deterostômios: nanchung e Iav. Os estudos mecanísticos desses últimos clados foram amplamente restritos à Drosophila , mas as análises filogenéticas colocaram vários outros genes de Placozoa, Annelida, Cnidaria, Mollusca e outros artrópodes dentro deles. Canais TRPV também foram descritos em protistas.

TRPVL

O TRPVL foi proposto como um clado irmão do TRPV, e está limitado aos cnidários Nematostella vectensis e Hydra magnipapillata , e ao anelídeo Capitella teleta . Pouco se sabe sobre esses canais.

TRPY

TRPY, Y para "levedura", é altamente localizado no vacúolo de levedura, que é o equivalente funcional de um lisossoma em uma célula de mamífero, e atua como um mecanossensor para a pressão osmótica vacuolar. Técnicas de patch clamp e estimulação hiperosmótica ilustraram que o TRPY desempenha um papel na liberação de cálcio intracelular. A análise filogenética mostrou que TRPY1 não faz parte com os outros metazoários TRP grupos um e dois, e é sugerido que tenha evoluído após a divergência de metazoários e fungos. Outros indicaram que o TRPY está mais relacionado ao TRPP.

Estrutura

Os canais TRP são compostos por 6 hélices de expansão da membrana (S1-S6) com terminais N e C intracelulares . Os canais TRP de mamíferos são ativados e regulados por uma ampla variedade de estímulos, incluindo muitos mecanismos pós-transcricionais, como fosforilação , acoplamento do receptor de proteína G , ativação do ligante e ubiquitinação . Os receptores são encontrados em quase todos os tipos de células e estão amplamente localizados nas membranas celulares e organelas, modulando a entrada de íons.

A maioria dos canais TRP forma homo ou heterotetrâmeros quando completamente funcionais. O filtro de seletividade iônica, poro, é formado pela combinação complexa de p-loops na proteína tetramérica, que estão situados no domínio extracelular entre os segmentos transmembranares S5 e S6. Tal como acontece com a maioria dos canais de cátions, os canais TRP têm resíduos carregados negativamente dentro do poro para atrair os íons carregados positivamente.

Características do Grupo 1

Cada canal neste grupo é estruturalmente único, o que aumenta a diversidade de funções que os canais TRP possuem, no entanto, existem alguns pontos em comum que distinguem este grupo de outros. A partir do terminal N intracelular, existem vários comprimentos de repetições de ancrina (exceto no TRPM) que auxiliam na ancoragem à membrana e outras interações de proteínas. Logo após S6 na extremidade C-terminal, há um domínio TRP altamente conservado (exceto em TRPA) que está envolvido com a modulação de passagem e multimerização de canal. Outras modificações do terminal C, como os domínios da alfa-quinase em TRPM7 e M8, também foram observadas neste grupo.

Características do Grupo 2

O traço mais distinto do grupo dois é o longo intervalo extracelular entre os segmentos transmembranares S1 e S2. Os membros do grupo dois também não têm repetições de ancriina e um domínio TRP. Eles mostraram, no entanto, ter sequências de retenção do retículo endoplasmático (ER) na direção da extremidade C-terminal ilustrando possíveis interações com o ER.

Função

Os canais TRP modulam as forças motrizes de entrada de íons e o maquinário de transporte de Ca 2+ e Mg 2+ na membrana plasmática, onde a maioria deles está localizada. Os TRPs têm interações importantes com outras proteínas e freqüentemente formam complexos de sinalização, cujas vias exatas são desconhecidas. Canais TRP foram inicialmente descobertos na cepa mutante trp da mosca da fruta Drosophila que exibiu elevação transiente de potencial em resposta a estímulos de luz e foram chamados de canais potenciais de receptor transiente . Os canais TRPML funcionam como canais de liberação de cálcio intracelular e, portanto, desempenham um papel importante na regulação das organelas. É importante ressaltar que muitos desses canais medeiam uma variedade de sensações, como sensações de dor, temperatura, diferentes tipos de sabores, pressão e visão. No corpo, acredita-se que alguns canais TRP se comportem como termômetros microscópicos e são usados ​​em animais para sentir o calor ou o frio. TRPs atuam como sensores de pressão osmótica , volume , alongamento e vibração . Os TRPs têm papéis complexos e multidimensionais na sinalização sensorial. Muitos TRPs funcionam como canais de liberação de cálcio intracelular.

Sensação de dor e temperatura

Os canais iônicos TRP convertem energia em potenciais de ação em nociceptores somatossensoriais. Os canais Thermo-TRP têm um domínio C-terminal que é responsável pela termossensação e têm uma região intercambiável específica que lhes permite sentir os estímulos de temperatura que estão ligados aos processos reguladores do ligante. Embora a maioria dos canais TRP seja modulada por mudanças na temperatura, alguns têm um papel crucial na sensação de temperatura. Existem pelo menos 6 canais Thermo-TRP diferentes e cada um desempenha uma função diferente. Por exemplo, TRPM8 está relacionado a mecanismos de detecção de frio, TRPV1 e TRPM3 contribuem para as sensações de calor e inflamação e TRPA1 facilita muitas vias de sinalização como transdução sensorial, nocicepção , inflamação e estresse oxidativo .

Gosto

O TRPM5 está envolvido na sinalização do sabor dos sabores doce , amargo e umami , modulando a via do sinal nas células receptoras do gosto do tipo II . O TRPM5 é ativado pelos glicosídeos doces encontrados na planta estévia .

Vários outros canais TRP desempenham um papel significativo na quimiossensação através das terminações nervosas sensoriais na boca que são independentes das papilas gustativas. TRPA1 responde ao óleo de mostarda ( alil isotiocianato ), wasabi e canela, TRPA1 e TRPV1 responde ao alho ( alicina ), TRPV1 responde à pimenta malagueta ( capsaicina ), TRPM8 é ativado por mentol , cânfora , hortelã-pimenta e agentes de resfriamento; O TRPV2 é ativado por moléculas ( THC , CBD e CBN ) encontradas na maconha.

Canais semelhantes a TRP na visão de insetos

Figura 1. Canais TRPL ativados por luz em fotorreceptores Periplaneta americana . A, uma corrente típica através dos canais TRPL foi evocada por um pulso de 4 s de luz brilhante (barra horizontal). B, uma resposta de voltagem de membrana fotorreceptora à ativação induzida por luz de canais TRPL, dados da mesma célula são mostrados

As moscas da fruta trp- mutantes, que carecem de uma cópia funcional do gene trp, são caracterizadas por uma resposta transitória à luz, ao contrário das moscas do tipo selvagem que demonstram uma atividade sustentada das células fotorreceptoras em resposta à luz. Uma isoforma distantemente relacionada do canal TRP, canal semelhante ao TRP (TRPL), foi posteriormente identificada em fotorreceptores de Drosophila , onde é expressa em níveis aproximadamente 10 a 20 vezes mais baixos do que a proteína TRP. Uma mosca mutante, trpl , foi subsequentemente isolada. Além das diferenças estruturais, os canais TRP e TRPL diferem em permeabilidade catiônica e propriedades farmacológicas.

Os canais TRP / TRPL são os únicos responsáveis ​​pela despolarização da membrana plasmática do fotorreceptor de inseto em resposta à luz. Quando esses canais se abrem, eles permitem que o sódio e o cálcio entrem na célula pelo gradiente de concentração, o que despolariza a membrana. As variações na intensidade da luz afetam o número total de canais TRP / TRPL abertos e, portanto, o grau de despolarização da membrana. Essas respostas de voltagem graduadas se propagam para sinapses de fotorreceptores com neurônios retinais de segunda ordem e posteriormente para o cérebro.

É importante notar que o mecanismo de fotorrecepção dos insetos é dramaticamente diferente daquele dos mamíferos. A excitação da rodopsina em fotorreceptores de mamíferos leva à hiperpolarização da membrana receptora, mas não à despolarização como no olho do inseto. Em Drosophila e, presume-se, em outros insetos, uma cascata de sinalização mediada por fosfolipase C (PLC) liga a fotoexcitação da rodopsina à abertura dos canais TRP / TRPL. Embora vários ativadores desses canais, como fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP 2 ) e ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) fossem conhecidos há anos, um fator chave que media o acoplamento químico entre os canais PLC e TRP / TRPL permaneceu um mistério até recentemente. Verificou-se que a quebra de um produto lipídico da cascata do PLC, o diacilglicerol (DAG), pela enzima diacilglicerol lipase , gera PUFAs que podem ativar os canais de TRP, iniciando a despolarização da membrana em resposta à luz. Este mecanismo de ativação do canal TRP pode ser bem preservado entre outros tipos de células, onde esses canais desempenham várias funções.

Significado clínico

Mutações em TRPs têm sido associadas a distúrbios neurodegenerativos , displasia esquelética , distúrbios renais e podem desempenhar um papel importante no câncer. TRPs podem ser alvos terapêuticos importantes. Há significância clínica significativa para o papel de TRPV1, TRPV2, TRPV3 e TRPM8 como termorreceptores e o papel de TRPV4 e TRPA1 como mecanorreceptores; a redução da dor crônica pode ser possível ao direcionar os canais iônicos envolvidos na sensação térmica, química e mecânica para reduzir sua sensibilidade aos estímulos. Por exemplo, o uso de agonistas do TRPV1 inibiria potencialmente a nocicepção no TRPV1, particularmente no tecido pancreático onde o TRPV1 é altamente expresso. O agonista TRPV1 capsaicina, encontrado na pimenta malagueta, foi indicado para aliviar a dor neuropática. Os agonistas do TRPV1 inibem a nocicepção no TRPV1

Papel no câncer

A expressão alterada de proteínas TRP frequentemente leva à tumorigênese , conforme relatado para TRPV1, TRPV6, TRPC1, TRPC6, TRPM4, TRPM5 e TRPM8. TRPV1 e TRPV2 foram implicados no câncer de mama. A expressão de TRPV1 em agregados encontrados no retículo endoplasmático ou aparelho de Golgi e / ou ao redor dessas estruturas em pacientes com câncer de mama conferem pior sobrevida. TRPV2 é um potencial biomarcador e alvo terapêutico no câncer de mama triplo negativo. A família TRPM de canais iônicos está particularmente associada ao câncer de próstata, onde TRPM2 (e seu longo RNA não codificador TRPM2-AS ), TRPM4 e TRPM8 são superexpressos no câncer de próstata associado a resultados mais agressivos. Foi demonstrado que o TRPM3 promove o crescimento e a autofagia no carcinoma de células renais de células claras, o TRPM4 é superexpresso no linfoma difuso de grandes células B associado a uma sobrevida mais pobre, enquanto o TRPM5 tem propriedades oncogênicas no melanoma .

Papel nas respostas inflamatórias

Além das vias mediadas por TLR4 , certos membros da família dos canais iônicos do potencial receptor transiente reconhecem LPS . A ativação de TRPA1 mediada por LPS foi mostrada em camundongos e moscas Drosophila melanogaster . Em concentrações mais altas, o LPS também ativa outros membros da família de canais TRP sensoriais, como TRPV1, TRPM3 e, até certo ponto, TRPM8. O LPS é reconhecido pelo TRPV4 nas células epiteliais. A ativação do TRPV4 pelo LPS foi necessária e suficiente para induzir a produção de óxido nítrico com efeito bactericida.

História dos canais TRP de Drosophila

O TRP-mutante original em Drosophila foi descrito pela primeira vez por Cosens e Manning em 1969 como "uma cepa mutante de D. melanogaster que, embora se comportando fototaticamente positivo em um labirinto em T sob pouca luz ambiente, é deficiente visual e se comporta como se fosse cego" . Ele também mostrou uma resposta de eletrorretinograma anormal de fotorreceptores à luz que era transitória em vez de sustentada como no "tipo selvagem". Foi investigado posteriormente por Baruch Minke, pós-doutorado no grupo de William Pak, e denominado TRP de acordo com seu comportamento no ERG. A identidade da proteína mutada era desconhecida até que foi clonada por Craig Montell, um pesquisador de pós-doutorado no grupo de pesquisa de Gerald Rubin, em 1989, que observou sua relação estrutural prevista com canais conhecidos na época e Roger Hardie e Baruch Minke que forneceram evidências em 1992 de que é um canal iônico que se abre em resposta à estimulação luminosa. O canal TRPL foi clonado e caracterizado em 1992 pelo grupo de pesquisa Leonard Kelly.

Referências

Leitura adicional

links externos