Topiramato - Topiramate

Topiramato
Topiramato structure.svg
Topiramate 3D.png
Dados clínicos
Nomes comerciais Topamax, Trokendi XR, Qudexy XR, outros
Outros nomes Ácido topirâmico
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a697012
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Pela boca
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 80%
Ligação proteica 13–17%; 15–41%
Metabolismo Fígado (20-30%)
Meia-vida de eliminação 21 horas
Excreção Urina (70-80%)
Identificadores
  • 2,3: 4,5-Bis- O - (1-metiletilideno) -β- D- frutopiranose sulfamato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Ligante PDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.129.713 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 12 H 21 N O 8 S
Massa molar 339,36  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = S (= O) (OC [C @@] 21OC (O [C @ H] 1 [C @@ H] 3OC (O [C @@ H] 3CO2) (C) C) (C) C) N
  • InChI = 1S / C12H21NO8S / c1-10 (2) 18-7-5-16-12 (6-17-22 (13,14) 15) 9 (8 (7) 19-10) 20-11 (3, 4) 21-12 / h7-9H, 5-6H2,1-4H3, (H2,13,14,15) / t7-, 8-, 9 +, 12 + / m1 / s1 VerificaY
  • Chave: KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N VerificaY
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O topiramato , vendido sob a marca Topamax, entre outros, é um medicamento inibidor da anidrase carbônica usado para tratar a epilepsia e prevenir enxaquecas . Também tem sido usado na dependência de álcool . Para epilepsia, isso inclui o tratamento de convulsões generalizadas ou focais . É tomado por via oral.

Os efeitos colaterais comuns incluem formigamento , perda de apetite , sensação de cansaço, dor abdominal, perda de peso e diminuição da função cognitiva, como dificuldade de concentração. Os efeitos colaterais graves podem incluir suicídio , aumento dos níveis de amônia , resultando em encefalopatia e cálculos renais . O uso durante a gravidez pode causar danos ao bebê e o uso durante a amamentação não é recomendado. Como funciona não está claro.

O topiramato foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1996. Ele está disponível como medicamento genérico . Em 2019, era o 68º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 10  milhões de prescrições.

Usos médicos

Um pacote de topiramato 25mg da Noruega

O topiramato é usado no tratamento da epilepsia em crianças e adultos e foi originalmente usado como anticonvulsivante . Em crianças, é indicado para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut , doença que causa convulsões e atraso no desenvolvimento . É mais frequentemente prescrito para a prevenção de enxaquecas , pois diminui a frequência das crises. O topiramato é usado para tratar a cefaleia por uso excessivo de medicamentos e é recomendado pela Federação Europeia de Sociedades Neurológicas como um dos poucos medicamentos que mostram eficácia para essa indicação.

Dor

Uma revisão de 2018 concluiu que o topiramato não tem uso na dor lombar crônica . O topiramato não demonstrou funcionar como medicamento para a dor na neuropatia diabética , a única doença neuropática em que foi testado de forma adequada.

De outros

Um uso off-label comum do topiramato é no tratamento do transtorno bipolar . Uma revisão publicada em 2010 sugeriu um benefício do topiramato no tratamento dos sintomas do transtorno de personalidade limítrofe ; no entanto, os autores observaram que isso foi baseado em apenas um ensaio clínico randomizado e requer replicação.

O topiramato tem sido usado como tratamento para o alcoolismo . As diretrizes dos Veterans Affairs e do Departamento de Defesa de 2015 sobre transtornos por uso de substâncias listam o topiramato como um "forte para" em suas recomendações para transtornos por uso de álcool .

Outros usos incluem o tratamento da obesidade, transtorno da compulsão alimentar periódica e ganho de peso induzido pela ingestão de medicamentos antipsicóticos . Em 2012, a combinação de fentermina / topiramato foi aprovada nos Estados Unidos para perda de peso.

Está sendo estudado como um potencial tratamento para transtorno de estresse pós-traumático .

Efeitos adversos

Pessoas que tomam topiramato devem estar cientes dos seguintes riscos:

  • Evite atividades que exijam atenção mental e coordenação até que os efeitos da droga sejam percebidos.
  • O topiramato pode prejudicar a regulação do calor, especialmente em crianças. Tenha cuidado com atividades que levem a um aumento da temperatura central, como exercícios extenuantes, exposição a calor extremo ou desidratação.
  • O topiramato pode causar defeitos no campo visual.
  • O topiramato pode diminuir a eficácia dos contraceptivos orais contendo estrogênio.
  • Tomar topiramato no primeiro trimestre da gravidez pode aumentar o risco de fenda labial / palatina em bebês.
  • Como é o caso de todos os medicamentos antiepilépticos, é aconselhável não interromper repentinamente o topiramato, pois existe um risco teórico de crises epilépticas.

Frequência

Efeitos adversos por incidência:

Efeitos adversos muito comuns (> 10% de incidência) incluem:

Os efeitos adversos comuns (incidência de 1-10%) incluem:

Raramente, a inibição da anidrase carbônica pode ser forte o suficiente para causar acidose metabólica de importância clínica.

A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos notificou os prescritores que o topiramato pode causar miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado secundário em um pequeno subconjunto de pessoas que tomam topiramato regularmente. Os sintomas, que geralmente começam no primeiro mês de uso, incluem visão turva e dor nos olhos. A descontinuação do topiramato pode interromper a progressão da lesão ocular e pode reverter a deficiência visual.

Os dados preliminares sugerem que, como com vários outros medicamentos antiepilépticos, o topiramato apresenta um risco aumentado de malformações congênitas. Isso pode ser particularmente importante para mulheres que tomam topiramato para prevenir ataques de enxaqueca. Em março de 2011, o FDA notificou profissionais de saúde e pacientes sobre um risco aumentado de desenvolvimento de fenda labial e / ou palatina (fendas orais) em bebês nascidos de mulheres tratadas com Topamax (topiramato) durante a gravidez e o colocou na Categoria D de Gravidez .

O topiramato foi associado a um aumento estatisticamente significativo na tendência suicida , e "pensamentos ou ações suicidas" agora estão listados como um dos possíveis efeitos colaterais da droga "em um número muito pequeno de pessoas, cerca de 1 em 500".

Overdose

Os sintomas agudos e agudos na exposição crônica ao topiramato variam de assintomáticos a estado de mal epiléptico , incluindo em pacientes sem histórico de convulsões. Em crianças, a sobredosagem também pode resultar em alucinações . O topiramato foi considerado a substância primária que levou a overdoses fatais em casos que foram complicados pela exposição a múltiplas drogas . Os sinais mais comuns de sobredosagem são pupilas dilatadas , sonolência , tonturas , agitação psicomotora e movimentos corporais anormais e descoordenados .

Os sintomas de sobredosagem podem incluir, mas não estão limitados a:

  • Agitação
  • Depressão
  • Problemas de fala
  • Visão turva, visão dupla
  • Pensamento perturbado
  • Perda de coordenação
  • Incapacidade de responder às coisas ao seu redor
  • Perda de consciência
  • Confusão e coma
  • Desmaio
  • Dor de estômago e dor de estômago
  • Perda de apetite e vômitos
  • Falta de ar; respiração rápida e superficial
  • Batimento cardíaco forte ou irregular
  • Fraqueza muscular
  • Dor no osso
  • Convulsões

Um antídoto específico não está disponível. O tratamento é totalmente de suporte .

Interações

O topiramato tem muitas interações medicamentosas. Alguns dos mais comuns estão listados abaixo:

  • Como o topiramato inibe a anidrase carbônica , o uso com outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida ) aumenta o risco de cálculos renais .
  • Os indutores enzimáticos (por exemplo, carbamazepina ) podem aumentar a eliminação do topiramato, possivelmente necessitando de aumentos de dose de topiramato.
  • O topiramato pode aumentar os níveis plasmáticos de fenitoína.
  • O próprio topiramato é um inibidor fraco do CYP2C19 e induz o CYP3A4 ; foi observada uma diminuição nos níveis plasmáticos de estrogênios e digoxina durante a terapia com topiramato. Isso pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais (pílulas anticoncepcionais); o uso de métodos alternativos de controle de natalidade é recomendado. Nem os dispositivos intrauterinos (DIU) nem o Depo-Provera são afetados pelo topiramato.
  • O álcool pode causar aumento da sedação ou sonolência e aumentar o risco de convulsão.
  • Uma vez que o topiramato pode resultar em acidose, outros tratamentos que também o fazem podem agravar este efeito.
  • Oligohidrose e hipertermia foram relatadas em relatórios pós-comercialização sobre o topiramato; Os medicamentos antimuscarínicos (como o tróspio) podem agravar esses distúrbios.

Farmacologia

A molécula de topiramato é um sulfamato de acar modificado, mais especificamente, frutose di acetonido , uma estrutura química incomum para um produto farmacêutico.

O topiramato é rapidamente absorvido após o uso oral. Tem meia-vida de 21 horas e o estado de equilíbrio do fármaco é alcançado em 4 dias em pacientes com função renal normal. A maior parte da droga (70%) é excretada inalterada na urina. O restante é extensivamente metabolizado por hidroxilação , hidrólise e glucuronidação . Seis metabólitos foram identificados em humanos, nenhum dos quais constitui mais do que 5% de uma dose administrada.

Vários alvos celulares foram propostos como sendo relevantes para a atividade terapêutica do topiramato. Estes incluem (1) canais de sódio dependentes de voltagem ; (2) canais de cálcio ativados por alta voltagem ; (3) receptores GABA-A ; (4) receptores AMPA / cainato; e (5) isoenzimas da anidrase carbônica . Há evidências de que o topiramato pode alterar a atividade de seus alvos, modificando seu estado de fosforilação, em vez de por uma ação direta. O efeito nos canais de sódio pode ser de particular relevância para a proteção contra convulsões. Embora o topiramato iniba os canais de cálcio ativados por alta voltagem, a relevância para a atividade clínica é incerta. Os efeitos nas isoformas específicas do receptor GABA-A também podem contribuir para a atividade anticonvulsiva da droga. O topiramato inibe seletivamente as formas citosólica (tipo II) e associadas à membrana (tipo IV) da anidrase carbônica. A ação sobre as isoenzimas da anidrase carbônica pode contribuir para os efeitos colaterais do medicamento, incluindo sua propensão a causar acidose metabólica e cálculos renais de fosfato de cálcio.

O topiramato inibe a atividade convulsiva máxima na terapia eletroconvulsiva e nas convulsões induzidas por pentilenotetrazol , bem como convulsões tônico-clônicas generalizadas parciais e secundariamente no modelo kindling, achados preditivos de um amplo espectro de atividades clínicas. Sua ação sobre os poros de transição da permeabilidade mitocondrial tem sido proposta como um mecanismo.

Embora muitos anticonvulsivantes tenham sido associados à apoptose em animais jovens, experimentos em animais descobriram que o topiramato é um dos poucos anticonvulsivantes [ver: levetiracetam, carbamazepina, lamotrigina] que não induzem apoptose em animais jovens em doses necessárias para produzir um efeito anticonvulsivante .

Detecção em fluidos corporais

As concentrações de topiramato no sangue, soro ou plasma podem ser medidas usando imunoensaio ou métodos cromatográficos para monitorar a terapia, confirmar um diagnóstico de envenenamento em pacientes hospitalizados ou para auxiliar em uma investigação de morte médico-legal. Os níveis plasmáticos geralmente são menores que 10 mg / L durante a administração terapêutica, mas podem variar de 10-150 mg / L em vítimas de overdose.

História

O topiramato foi descoberto em 1979 por Bruce E. Maryanoff e Joseph F. Gardocki durante seu trabalho de pesquisa na McNeil Pharmaceuticals . O uso comercial do topiramato começou em 1996. A Mylan Pharmaceuticals obteve a aprovação final do FDA para a venda do topiramato genérico nos Estados Unidos e a versão genérica foi disponibilizada em setembro de 2006. A última patente do topiramato nos Estados Unidos foi para uso em crianças e expirou em 28 de fevereiro de 2009.

Referências

links externos

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