Púrpura trombocitopénica trombótica - Thrombotic thrombocytopenic purpura

Púrpura trombocitopénica trombótica
Outros nomes Síndrome de Moschcowitz, púrpura trombocitopênica trombótica idiopática
Echymosis.jpg
Hematoma espontâneo em uma mulher com plaquetas criticamente baixas
Especialidade Hematologia
Sintomas Grandes hematomas , febre , fraqueza, falta de ar , confusão, dor de cabeça
Início usual Idade adulta
Causas Desconhecido, infecções bacterianas , certos medicamentos, doenças autoimunes , gravidez
Método de diagnóstico Com base em sintomas e exames de sangue
Diagnóstico diferencial Síndrome hemolítico-urêmica (SHU), síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa)
Tratamento Troca de plasma , imunossupressores
Prognóstico <20% de risco de morte
Frequência 1 em 100.000 pessoas

A púrpura trombocitopênica trombótica ( PTT ) é uma doença sanguínea que resulta na formação de coágulos sanguíneos em pequenos vasos sanguíneos por todo o corpo. Isso resulta em uma baixa contagem de plaquetas , baixos níveis de glóbulos vermelhos devido à sua degradação e, frequentemente , disfunção renal , cardíaca e cerebral . Os sintomas podem incluir grandes hematomas , febre , fraqueza, falta de ar , confusão e dor de cabeça . Podem ocorrer episódios repetidos.

Em cerca de metade dos casos, um gatilho é identificado, enquanto no restante a causa permanece desconhecida. Os gatilhos conhecidos incluem infecções bacterianas , certos medicamentos, doenças autoimunes como lúpus e gravidez . O mecanismo subjacente normalmente envolve anticorpos que inibem a enzima ADAMTS13 . Isso resulta na redução da quebra de grandes multímeros do fator de von Willebrand (vWF) em unidades menores. Menos comumente, a TTP é herdada dos pais de uma pessoa , conhecida como síndrome de Upshaw-Schulman , de forma que a disfunção ADAMTS13 está presente desde o nascimento. O diagnóstico geralmente é baseado em sintomas e exames de sangue. Pode ser apoiado pela medição da atividade de ou anticorpos contra ADAMTS13.

Com a plasmaférese, o risco de morte diminuiu de mais de 90% para menos de 20%. Imunossupressores , como glicocorticoides e rituximabe também podem ser usados. As transfusões de plaquetas geralmente não são recomendadas.

Cerca de 1 em cada 100.000 pessoas são afetadas. O início é tipicamente na idade adulta e as mulheres são afetadas com mais frequência. Cerca de 10% dos casos começam na infância. A condição foi descrita pela primeira vez por Eli Moschcowitz em 1924. O mecanismo subjacente foi determinado nas décadas de 1980 e 1990.

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas da PTT podem, a princípio, ser sutis e inespecíficos. Muitas pessoas apresentam uma doença semelhante à influenza ou diarreia antes de desenvolver PTT. Os sintomas neurológicos são muito comuns e variam muito em gravidade. Os sintomas frequentemente relatados incluem sensação de cansaço , confusão e dores de cabeça . Convulsões e sintomas semelhantes aos de um derrame também podem ser observados. Outros sintomas incluem, mas não estão limitados a icterícia ou palidez da pele, batimento cardíaco acelerado ou falta de ar, ou pontos roxos ou avermelhados de tamanho pequeno na pele, conhecidos como petéquias.

À medida que a TTP progride, coágulos sanguíneos se formam dentro de pequenos vasos sanguíneos (microvasculatura) e as plaquetas (células de coagulação) são consumidas. Como resultado, podem ocorrer hematomas e raramente sangramento. O hematoma geralmente assume a forma de púrpura , enquanto o local mais comum de sangramento, se ocorrer, é no nariz ou nas gengivas. Também podem ocorrer hematomas maiores ( equimoses ). A apresentação clássica da PTT, que ocorre em menos de 10% das pessoas, inclui cinco sinais médicos. Estes são:

Pressão alta ( hipertensão ) pode ser detectada no exame.

Causas

A PTT, assim como outras anemias hemolíticas microangiopáticas (MAHAs), é causada pela agregação espontânea de plaquetas e ativação da coagulação nos pequenos vasos sanguíneos. As plaquetas são consumidas no processo de agregação e se ligam ao vWF. Esses complexos plaquetas-FvW formam pequenos coágulos sanguíneos que circulam nos vasos sanguíneos e causam o cisalhamento dos glóbulos vermelhos, resultando em sua ruptura e formação de esquistócitos . As duas causas mais conhecidas de PTT são devidas à autoimunidade e a uma deficiência hereditária de ADAMTS13 (conhecida como síndrome de Upshaw-Schülman). A maioria dos casos restantes é secundária a algum outro fator.

Autoimune

A PTT de causa desconhecida era conhecida há muito tempo como PTT idiopática, mas em 1998 a maioria dos casos mostrou ser causada pela inibição da enzima ADAMTS13 por anticorpos . A relação da ADAMTS13 reduzida com a patogênese da TTP é conhecida como hipótese Furlan-Tsai, em homenagem aos dois grupos independentes de pesquisadores que publicaram suas pesquisas na mesma edição do New England Journal of Medicine . Esses casos agora são classificados como doenças autoimunes e são conhecidos como PTT autoimune (não deve ser confundido com púrpura trombocitopênica imune / idiopática ).

ADAMTS13 é uma metaloproteinase responsável pela quebra do fator de von Willebrand (vWF), uma proteína que liga as plaquetas, os coágulos sanguíneos e a parede dos vasos sanguíneos no processo de coagulação do sangue. Multímeros FvW muito grandes são mais propensos a causar coagulação. Portanto, sem a clivagem adequada do FvW pelo ADAMTS13, a coagulação ocorre em uma taxa mais alta, especialmente na microvasculatura, parte do sistema de vasos sanguíneos onde o FvW é mais ativo devido ao alto estresse de cisalhamento . Na PTT idiopática, a atividade ADAMTS13 severamente diminuída (<5% do normal) pode ser detectada na maioria (80%) das pessoas, e os inibidores são freqüentemente encontrados neste subgrupo (44-56%).

Genético

A púrpura trombocitopênica trombótica é herdada de maneira autossômica recessiva

Essa condição também pode ser congênita. Esses casos podem ser causados ​​por mutações no gene ADAMTS13. Esta forma hereditária de TTP é chamada de síndrome de Upshaw-Schulman . Pessoas com essa deficiência hereditária de ADAMTS13 têm um fenótipo surpreendentemente leve, mas desenvolvem TTP em situações clínicas com níveis aumentados do fator de von Willebrand, por exemplo, infecção. Alegadamente, menos de 1% de todos os casos de PTT são devidos à síndrome de Upshaw-Schulman. Pessoas com essa síndrome geralmente têm 5–10% da atividade normal da ADAMTS-13.

Secundário

A PTT secundária é diagnosticada quando a história da pessoa menciona uma das características conhecidas associadas à PTT. Compreende cerca de 40% de todos os casos de TTP. Os fatores predisponentes são:

O mecanismo da TTP secundária é mal compreendido, já que a atividade da ADAMTS13 geralmente não é tão deprimida como na TTP idiopática, e os inibidores não podem ser detectados. A etiologia provável pode envolver, pelo menos em alguns casos, dano endotelial, embora a formação de trombos resultando na oclusão do vaso possa não ser essencial na patogênese da PTT secundária. Esses fatores também podem ser considerados uma forma de SHUa secundária; as pessoas que apresentam essas características são, portanto, candidatos potenciais à terapia anticomplemento.

Fisiopatologia

O mecanismo subjacente envolve tipicamente a inibição mediada por autoanticorpos da enzima ADAMTS13 , uma metaloprotease responsável pela clivagem de grandes multímeros do fator de von Willebrand (vWF) em unidades menores. O aumento dos multímeros circulantes do FvW aumenta a adesão plaquetária às áreas de lesão endotelial , particularmente onde as arteríolas e os capilares se encontram, o que, por sua vez, resulta na formação de pequenos coágulos plaquetários chamados trombos. Como as plaquetas são usadas na formação de trombos, isso leva a uma diminuição no número total de plaquetas circulantes, o que pode causar sangramentos com risco de vida. Os glóbulos vermelhos que passam pelos coágulos microscópicos são submetidos ao estresse de cisalhamento , que danifica suas membranas, levando à ruptura dos glóbulos vermelhos dentro dos vasos sanguíneos, o que, por sua vez, leva à anemia e à formação de esquistócitos . A presença desses coágulos sanguíneos nos pequenos vasos sanguíneos reduz o fluxo sanguíneo para os órgãos, resultando em lesão celular e lesão de órgão-alvo .

Diagnóstico

Diagnóstico diferencial

A PTT é caracterizada por microangiopatia trombótica (TMA), a formação de coágulos sanguíneos em pequenos vasos sanguíneos por todo o corpo, que podem levar à anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia. Essa característica é compartilhada por duas síndromes relacionadas, a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) e a síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa). Consequentemente, o diagnóstico diferencial dessas doenças causadoras de TMA é essencial. Além do TMA, um ou mais dos seguintes sintomas podem estar presentes em cada uma dessas doenças: sintomas neurológicos (por exemplo, confusão, convulsões cerebrais, ataques); insuficiência renal (por exemplo , creatinina elevada , taxa de filtração glomerular estimada diminuída [eTFG], urinálise anormal); e sintomas gastrointestinais (GI) (por exemplo, diarreia, náuseas / vômitos, dor abdominal, gastroenterite. Ao contrário de HUS e aHUS, TTP é conhecido por ser causado por um defeito adquirido na proteína ADAMTS13, portanto, um teste de laboratório mostrando ≤5% dos níveis normais de ADAMTS13 é indicativo de TTP. Níveis de ADAMTS13 acima de 5%, juntamente com um teste positivo para shigotoxina / E. coli enterohemorrágica (EHEC), são mais provavelmente indicativos de HUS, enquanto a ausência de shigotoxina / EHEC pode confirmar o diagnóstico de SHUa .

Tratamento

Devido à alta mortalidade da PTT não tratada, um diagnóstico presuntivo de PTT é feito mesmo quando apenas anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia são observadas e a terapia é iniciada. A transfusão é contra-indicada na PTT trombótica, pois alimenta a coagulopatia. Desde o início da década de 1990, a plasmaférese se tornou o tratamento de escolha para a PTT. Trata-se de uma exsanguíneo-transfusão envolvendo a remoção do plasma sanguíneo da pessoa por aférese e substituição por plasma de um doador (plasma fresco congelado ou criossobrenadante ); o procedimento deve ser repetido diariamente para eliminar o inibidor e diminuir os sintomas. Se a aférese não estiver disponível, plasma fresco congelado pode ser infundido, mas o volume que pode ser dado com segurança é limitado devido ao perigo de sobrecarga de fluidos. A infusão de plasma por si só não é tão benéfica quanto a troca de plasma. Corticosteroides ( prednisona ou prednisolona ) geralmente são administrados. O rituximabe , um anticorpo monoclonal direcionado à molécula CD20 dos linfócitos B , pode ser usado no diagnóstico; Acredita-se que isso mate as células B e, assim, reduza a produção do inibidor. Uma recomendação mais forte para rituximabe existe quando o TTP não responde a corticosteroides e plasmaférese.

O caplacizumabe é uma opção alternativa no tratamento da PTT, pois foi demonstrado que induz uma resolução mais rápida da doença em comparação com pessoas que tomaram placebo. No entanto, o uso de caplacizumabe foi associado a aumento da tendência ao sangramento nos indivíduos estudados.

Pessoas com PTT refratária ou recidivante podem receber terapia imunossupressora adicional , por exemplo , vincristina , ciclofosfamida , ciclosporina A ou esplenectomia .

Crianças com síndrome de Upshaw-Schülman recebem plasma profilático a cada duas a três semanas; isso mantém níveis adequados de funcionamento do ADAMTS13. Alguns toleram intervalos mais longos entre as infusões de plasma. Infusões de plasma adicionais podem ser necessárias para eventos desencadeantes, como cirurgia; alternativamente, a contagem de plaquetas pode ser monitorada de perto em torno desses eventos com plasma sendo administrado se a contagem cair.

As medições dos níveis sanguíneos de lactato desidrogenase , plaquetas e esquistócitos são usadas para monitorar a progressão ou remissão da doença. A atividade de ADAMTS13 e os níveis de inibidor podem ser medidos durante o acompanhamento, mas naqueles sem sintomas, o uso de rituximabe não é recomendado.

Prognóstico

A taxa de mortalidade é de cerca de 95% para casos não tratados, mas o prognóstico é razoavelmente favorável (80–90% de sobrevida) para pessoas com PTT idiopática diagnosticada e tratada precocemente com plasmaférese .

Epidemiologia

A incidência de PTT é de cerca de 4-5 casos por milhão de pessoas por ano. A PTT idiopática ocorre com mais frequência em mulheres e afrodescendentes, e a PTT secundária a doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, ocorre com mais frequência em afrodescendentes, embora outras formas secundárias não mostrem essa distribuição. Mulheres grávidas e mulheres no período pós-parto representaram uma parcela notável (12–31%) dos casos em alguns estudos; A PTT afeta cerca de uma em 25.000 gestações.

História

A TTP foi inicialmente descrita por Eli Moschcowitz no Hospital Beth Israel na cidade de Nova York em 1925. Moschcowitz atribuiu a doença (incorretamente, como agora se sabe) a uma causa tóxica. Moschcowitz observou que sua paciente, uma garota de 16 anos, tinha anemia, hematomas pequenos e grandes, hematúria microscópica e, na autópsia, trombos microvasculares disseminados . Em 1966, uma revisão de 16 novos casos e 255 casos relatados anteriormente levou à formulação do pentad clássico de sintomas e achados (ou seja, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, sintomas neurológicos, insuficiência renal, febre); nesta série, as taxas de mortalidade foram muito elevadas (90%).

Embora uma resposta à transfusão de sangue tenha sido observada antes, um relatório de 1978 e estudos subsequentes mostraram que o plasma sanguíneo era altamente eficaz na melhoria do processo da doença. Em 1991, a troca de plasma foi relatada para fornecer melhores taxas de resposta em comparação com a infusão de plasma. Em 1982, a doença tinha sido associada a multímeros de fator de von Willebrand anormalmente grandes. A identificação de uma protease deficiente em pessoas com TTP foi feita em 1998. A localização da ADAMTS13 no genoma humano foi identificada em 2001.

Referências

links externos

Classificação
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