Hipótese do gene econômico - Thrifty gene hypothesis
A hipótese do gene econômico , ou hipótese de Gianfranco, é uma tentativa do geneticista James V. Neel de explicar por que certas populações e subpopulações nos dias modernos são propensas ao diabetes mellitus tipo 2 . Ele propôs a hipótese em 1962 para resolver um problema fundamental: o diabetes é claramente uma condição médica muito prejudicial, embora seja bastante comum, e já era evidente para Neel que provavelmente tinha uma forte base genética. O problema é entender como doenças com um provável componente genético e com tais efeitos negativos podem ter sido favorecidas pelo processo de seleção natural. Neel sugeriu que a solução para esse problema é que os genes que predispõem ao diabetes (chamados de "genes econômicos") eram historicamente vantajosos, mas se tornaram prejudiciais no mundo moderno. Em suas palavras, eles foram "prejudicados pelo 'progresso'". O principal interesse de Neel era o diabetes, mas a ideia logo foi expandida para abranger também a obesidade . Genes econômicos são genes que permitem aos indivíduos coletar e processar alimentos de maneira eficiente para depositar gordura durante os períodos de abundância alimentar, a fim de suprir os períodos de escassez de alimentos (festa e fome).
De acordo com a hipótese, o 'econômico' genótipo teria sido vantajoso para [[caçadores-coletores] PERCA] populações, especialmente fértil mulheres, porque lhes permitiria engordar mais rapidamente durante tempos de abundância. Indivíduos mais gordos com genes econômicos sobreviveriam melhor em tempos de escassez de alimentos. No entanto, nas sociedades modernas com abundância constante de alimentos, esse genótipo prepara os indivíduos de maneira eficiente para uma fome que nunca chega. O resultado dessa incompatibilidade entre o ambiente no qual o cérebro evoluiu e o ambiente de hoje é a obesidade crônica generalizada e problemas de saúde relacionados, como diabetes.
A hipótese recebeu várias críticas e várias hipóteses modificadas ou alternativas foram propostas.
Hipótese e pesquisa de Neel
James Neel, professor de Genética Humana na Escola de Medicina da Universidade de Michigan , propôs a hipótese do "genótipo econômico" em 1962 em seu artigo "Diabetes Mellitus: um genótipo 'econômico' tornado prejudicial pelo 'progresso'?" Neel pretendia que o artigo provocasse mais contemplação e pesquisa sobre as possíveis causas evolutivas e genéticas do diabetes entre populações que só recentemente tiveram contato regular com ocidentais .
O paradoxo genético que Neel procurou abordar era o seguinte: o diabetes conferia uma desvantagem reprodutiva significativa (e, portanto, evolucionária) para qualquer um que a tivesse; no entanto, as populações estudadas por Neel tinham diabetes em frequências tão altas que uma predisposição genética para desenvolver diabetes parecia plausível. Neel procurou desvendar o mistério de por que os genes que promovem o diabetes não foram selecionados naturalmente do pool genético da população .
Neel propôs que uma predisposição genética para desenvolver diabetes era adaptável aos ciclos de festa e fome da existência humana paleolítica, permitindo que os humanos engordassem rápida e profundamente durante os tempos de festa para que pudessem sobreviver melhor durante os tempos de fome. Isso teria sido vantajoso então, mas não no ambiente atual.
A hipótese foi proposta antes que houvesse uma distinção clara entre os diferentes tipos de diabetes. Neel posteriormente afirmou que a hipótese se aplicava ao diabetes mellitus não insulino-dependente . Em sua forma original, a teoria afirmava mais especificamente que o diabetes pode ser devido a uma rápida resposta à insulina, que evitaria a perda de glicose pela urina. Além disso, fez uso de uma teoria então popular que mais tarde foi refutada. Isso argumentou que antagonistas de insulina específicos foram liberados em resposta à insulina, causando diabetes.
Nas décadas que se seguiram às publicações de seu primeiro artigo sobre a hipótese do "genótipo econômico", Neel pesquisou a frequência de diabetes e (cada vez mais) obesidade em uma série de outras populações e buscou observações que pudessem refutar ou desacreditar sua hipótese do "gene econômico" .
As investigações posteriores de Neel lançam dúvidas sobre a hipótese do "genótipo econômico". Se a propensão para desenvolver diabetes fosse uma adaptação evolutiva, então o diabetes teria sido uma doença de longa data nas populações que vivenciam atualmente uma alta frequência de diabetes. No entanto, Neel não encontrou evidências de diabetes entre essas populações no início do século. E quando ele testou membros mais jovens dessas populações para intolerância à glicose - o que pode ter indicado uma predisposição para diabetes - ele não encontrou nenhum.
Em 1989, Neel publicou uma revisão de sua pesquisa posterior com base na hipótese do "genótipo econômico" e na introdução observou o seguinte: "Os dados nos quais essa hipótese (bastante suave) se baseava agora em grande parte ruíram." No entanto, Neel argumentou que "... o conceito de um" genótipo econômico "permanece tão viável quanto quando foi desenvolvido pela primeira vez ...". Ele avançou para que o conceito de genótipo econômico seja pensado no contexto de um genótipo "comprometido" que afeta várias outras doenças relacionadas ao metabolismo.
Neel em uma revisão de 1998 descreveu uma forma expandida da hipótese original, o diabetes sendo causado por "genes econômicos" adaptados especificamente para a fome intermitente, a uma teoria mais complexa de várias doenças relacionadas, como diabetes, obesidade e hipertensão (ver também síndrome metabólica ) sendo causados por sistemas fisiológicos adaptados a um ambiente antigo sendo empurrados além de seus limites por mudanças ambientais. Assim, um possível remédio para essas doenças é mudar a dieta e a atividade física para refletir mais de perto o ambiente ancestral.
Outras pesquisas
A hipótese do genótipo econômico tem sido usada para explicar os níveis elevados e crescentes de obesidade e diabetes entre grupos recém-introduzidos em dietas e ambientes ocidentais , de ilhéus do Pacífico Sul a africanos subsaarianos , a nativos americanos no sudoeste dos Estados Unidos , a Inuit .
A hipótese original do "gene econômico" argumentou que a fome era comum e severa o suficiente para selecionar o gene econômico nos 2,5 milhões de anos da história paleolítica humana . Essa suposição é contradita por algumas evidências antropológicas . Muitas das populações que mais tarde desenvolveram altas taxas de obesidade e diabetes pareciam não ter um histórico discernível de fome ou fome (por exemplo, os ilhéus do Pacífico cujas "ilhas tropicais equatoriais tinham vegetação luxuriante durante todo o ano e eram cercadas por águas mornas cheias de peixes . "). No entanto, isso implica que o período após o qual os humanos migraram para fora da África teria fornecido tempo suficiente para reverter quaisquer alelos adaptados à fome pré-existentes, para os quais há pouca ou nenhuma evidência. Uma crítica à ideia do "gene econômico" é que ela prevê que os caçadores coletores modernos engordem nos períodos entre as fomes. Dados sobre o índice de massa corporal de caçadores-coletores e agricultores de subsistência mostram que, entre as fomes, eles não depositam grandes reservas de gordura. No entanto, os genes que promovem apenas a deposição de gordura limitada no contexto de estilos de vida e dietas pré-industrializados podem promover a deposição excessiva de gordura e obesidade quando a ingestão calórica é aumentada e o gasto diminuído além da gama de ambientes em que esses genes evoluíram (um gene x ambiente interação).
Em resposta a essas críticas, uma hipótese modificada do gene "econômico" é que a fome e a escassez sazonal de alimentos que ocorreram apenas durante o período agrícola podem ter exercido pressão suficiente para selecionar genes "econômicos".
Hipótese do fenótipo econômico
A hipótese do fenótipo econômico surgiu de desafios colocados à hipótese do gene econômico. A hipótese do fenótipo da economia teoriza que, em vez de surgir geneticamente, os "fatores da economia" se desenvolveram como resultado direto do ambiente dentro do útero durante o desenvolvimento. Acredita-se que o desenvolvimento da resistência à insulina esteja diretamente relacionado ao fato de o corpo "predizer" uma vida de fome para o feto em desenvolvimento.
Portanto, uma das principais causas do diabetes tipo 2 tem sido atribuída ao baixo crescimento fetal e infantil e ao subsequente desenvolvimento da síndrome metabólica. Desde que a hipótese foi proposta, muitos estudos em todo o mundo confirmaram as evidências epidemiológicas iniciais. Embora a relação com a resistência à insulina seja clara em todas as idades estudadas, a relação da secreção de insulina é menos clara. A contribuição relativa dos genes e do ambiente para essas relações permanece uma questão de debate.
Outras observações relevantes surgiram de pesquisadores do metabolismo que observam que, para praticamente todas as outras espécies na terra, o metabolismo da gordura é bem regulado e que "a maioria dos animais selvagens são de fato muito magros" e que permanecem magros "mesmo quando o alimento adequado é fornecido".
Outras hipóteses alternativas
Em resposta às críticas à teoria original do genótipo econômico, várias novas idéias foram propostas para explicar as bases evolutivas da obesidade e doenças relacionadas.
A "hipótese epigenômica econômica" é uma combinação das hipóteses do fenótipo econômico e do genótipo econômico. Embora argumente que existe um sistema fisiológico antigo e canalizado (geneticamente codificado) para ser "econômico", a hipótese argumenta que o risco de doença de um indivíduo é determinado principalmente por eventos epigenéticos. Modificações epigenéticas sutis em muitos loci genômicos ( redes reguladoras de genes ) alteram a forma do canal em resposta às influências ambientais e, assim, estabelecem uma predisposição para doenças complexas, como a síndrome metabólica . Pode haver herança epigenética do risco de doença.
Watve e Yajnik sugeriram que a alteração da resistência à insulina medeia duas transições fenotípicas: uma transição na estratégia reprodutiva de "r" (grande número de filhos com menor investimento em cada um) para "K" (menor número de filhos com maior investimento em cada um) (ver teoria de seleção r / K ); e uma mudança de um estilo de vida dependente da força muscular para um dependente da capacidade do cérebro ("soldado para diplomata"). Como as condições ambientais que facilitariam cada transição são fortemente sobrepostas, supõem os cientistas, um switch comum poderia ter evoluído para as duas transições.
O principal problema com essa ideia é o momento em que se presume que a transição aconteceu e como isso se traduziria em predisposição genética para diabetes tipo 2 e obesidade. Por exemplo, o declínio no investimento reprodutivo nas sociedades humanas (a chamada mudança de r para K) ocorreu muito recentemente para ter sido causado por uma mudança na genética.
Sellayah e seus colegas postularam uma teoria 'Fora da África' para explicar as origens evolutivas da obesidade. A teoria cita diversas diferenças de base étnica na suscetibilidade à obesidade nas civilizações ocidentais para argumentar que nem as hipóteses do gene econômico ou da deriva podem explicar a demografia da crise moderna de obesidade. Embora os argumentos contra esses padrões decorrentes da 'deriva' não sejam claros. Sellayah et al. argumentam que grupos étnicos cujos ancestrais foram adaptados a climas quentes têm baixas taxas metabólicas devido à falta de capacidade termogênica, enquanto aqueles grupos cujos ancestrais foram adaptados ao frio foram dotados de maior capacidade termogênica e taxas metabólicas mais altas. Sellayah e seus colegas fornecem evidências de capacidade termogênica, taxas metabólicas e prevalência de obesidade em várias populações indígenas para apoiar seu argumento. Comparando esta análise, no entanto, um estudo da distribuição espacial da obesidade no continente americano mostrou que, uma vez que os efeitos da pobreza e da raça foram contabilizados, não houve associação entre a temperatura ambiente e as taxas de obesidade.
A alternativa mais citada à hipótese do gene econômico é a hipótese do gene drifty proposta pelo biólogo britânico John Speakman . Essa ideia difere fundamentalmente de todas as outras ideias por não propor nenhuma vantagem seletiva para o estado de obesidade, seja agora ou no passado. A principal característica dessa hipótese é que o padrão atual de obesidade não sugere que a obesidade tenha estado sob forte seleção positiva por um longo período de tempo. Em vez disso, argumenta-se que a obesidade surge por causa da deriva genética nos genes que controlam o limite superior de nossa gordura corporal. Essa deriva pode ter começado porque cerca de 2 milhões de anos atrás, os humanos ancestrais efetivamente removeram o risco dos predadores, o que provavelmente foi um fator-chave na seleção contra a gordura. A hipótese do gene drifty foi apresentada como parte de um debate presidencial na reunião da Sociedade de Obesidade de 2007 em Nova Orleans, com os contra-argumentos a favor do gene econômico apresentados pelo nutricionista britânico Andrew Prentice. O principal impulso do argumento de Prentice contra a ideia do gene drifty é que a crítica de Speakman à hipótese do gene econômico ignora o enorme impacto que a fome tem sobre a fertilidade. É argumentado por Prentice que a fome pode realmente ter sido apenas uma força impulsionadora da evolução de genes econômicos nos últimos 15.000 anos ou mais (desde a invenção da agricultura), mas como a fome exerce efeitos sobre a sobrevivência e a fertilidade, a pressão de seleção pode ter sido suficiente, mesmo em uma escala de tempo tão curta, para gerar uma pressão por genes "econômicos". Esses argumentos alternativos foram publicados em dois artigos consecutivos no International Journal of Obesity em novembro de 2008.
Prentice et al. previu que o campo emergente da genética molecular forneceria, em última análise, uma maneira de testar entre a ideia adaptativa de 'gene econômico' e a ideia não adaptativa de 'gene drifty' porque seria possível encontrar assinaturas de seleção positiva no genoma humano, nos genes que estão ligados à obesidade e ao diabetes tipo 2, se a hipótese do "gene econômico" estiver correta. Dois estudos abrangentes foram realizados buscando tais assinaturas de seleção. Ayub et al. (2014) procuraram assinaturas de seleção positiva em 65 genes ligados ao diabetes tipo 2, e Wang e Speakman (2016) procuraram assinaturas de seleção em 115 genes ligados à obesidade. Em ambos os casos, não houve evidência de tais assinaturas de seleção em uma taxa mais alta do que em genes aleatórios selecionados para conteúdo de GC e taxa de recombinação correspondentes. Esses dois artigos fornecem fortes evidências contra a ideia do gene econômico e, na verdade, contra qualquer explicação adaptativa que dependa da seleção durante nossa história evolutiva recente, mas, ao contrário, fornecem um forte apoio à interpretação do "gene drifty".
Procure por genes econômicos
Muitas tentativas foram feitas para procurar um ou mais genes que contribuam para a economia. Ferramentas modernas de estudos de associação ampla do genoma revelaram muitos genes com pequenos efeitos associados à obesidade ou diabetes tipo 2, mas todos eles juntos explicam apenas entre 1,4 e 10% da variação populacional. Isso deixa uma grande lacuna entre as estimativas pré-genômicas e genômicas emergentes da herdabilidade da obesidade e do diabetes tipo 2, às vezes chamada de " problema de herdabilidade ausente ". As razões para esta discrepância não são completamente compreendidas. Uma possibilidade provável é que a herdabilidade ausente seja explicada por variantes raras de grande efeito que são encontradas apenas em populações limitadas. Isso seria impossível de detectar por abordagens padrão de sequenciamento do genoma completo, mesmo com centenas de milhares de participantes. O ponto final extremo dessa distribuição são as chamadas obesidades "monogênicas", em que a maior parte do impacto sobre o peso corporal pode estar ligada a uma mutação em um único gene pertencente a uma única família. O exemplo clássico desse efeito genético é a presença de mutações no gene da leptina.
Uma questão importante sem resposta é se essas variantes raras existem por causa de mutações casuais, eventos fundadores de população e manutenção por processos como deriva, ou se há alguma vantagem seletiva envolvida em sua manutenção e disseminação. Um exemplo desse efeito variante raro foi descoberto recentemente entre os ilhéus de Samoa. Entre os ilhéus, a variante é extremamente comum, mas em outras populações é extremamente rara ou ausente. A variante predispõe à obesidade, mas estranhamente é protetora contra o diabetes tipo 2. Com base em estudos de células, foi sugerido que a variante pode proteger os indivíduos contra períodos de 'fome' e também há evidências de que ela esteve sob seleção positiva. O cenário mais provável, então, é que essa variante rara foi estabelecida nos ilhéus por um efeito fundador entre uma pequena população colonizadora inicial e foi capaz de se espalhar por causa de uma vantagem seletiva que conferiu a esse pequeno grupo. Conseqüentemente, em pequenas populações sob condições ambientais particulares, pode ser viável que a idéia do "gene econômico" esteja correta. Resta saber se as variantes raras que preenchem a lacuna nas estimativas de herdabilidade ausentes também são 'genes econômicos' ou se são eventos de chance raros sustentados por deriva, conforme implicado nas variantes comuns atualmente associadas à obesidade e diabetes tipo 2.