Tenofovir disoproxil - Tenofovir disoproxil
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / ˌ t ə n oʊ f ə v ɪər ˌ d ɪ s ə p r ɑː k s əl / |
| Nomes comerciais | Viread, outros |
| Outros nomes | Bis (POC) PMPA |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a602018 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral ( comprimidos ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 25% |
| Metabolismo | Hidrólise de éster |
| Metabolitos | Tenofovir |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,129,993 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 19 H 30 N 5 O 10 P |
| Massa molar | 519,448 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| Dados clínicos | |
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| Outros nomes | 9- (2-Fosfonil-metoxipropialy) adenina (PMPA) |
| MedlinePlus | a602018 |
| Código ATC | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Ligação proteica | <1% |
| Metabolismo | Fosforilação |
| Metabolitos | Difosfato de tenofovir ( metabólito ativo ) |
| Meia-vida de eliminação | 17 horas |
| Excreção | Rim |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,129,993
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 9 H 14 N 5 O 4 P |
| Massa molar | 287,216 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
Tenofovir disoproxil , vendido sob o nome comercial Viread, entre outros, é um medicamento usado para tratar a hepatite B crônica e para prevenir e tratar o HIV / AIDS . Geralmente é recomendado para uso com outros anti-retrovirais. Pode ser usado para a prevenção de HIV / AIDS entre aqueles de alto risco antes da exposição e após um ferimento com agulha ou outra exposição potencial. É vendido isoladamente e em conjunto como emtricitabina / tenofovir e efavirenz / emtricitabina / tenofovir . Não cura o HIV / AIDS nem a hepatite B. Está disponível por via oral na forma de comprimido ou pó.
Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, erupção cutânea, diarreia, dor de cabeça, dor, depressão e fraqueza. Os efeitos colaterais graves incluem lactato sanguíneo alto e fígado aumentado . Não há contra-indicações absolutas. Geralmente é recomendado durante a gravidez e parece ser seguro. É um inibidor da transcriptase reversa de nucleotídeos e atua diminuindo a capacidade de replicação do vírus.
O tenofovir foi patenteado em 1996 e aprovado para uso nos Estados Unidos em 2001. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico a partir de 2017.
Usos médicos
Tenofovir disoproxil é usado no tratamento da infecção pelo HIV-1 e da hepatite B crônica. Para a infecção pelo HIV-1, o tenofovir é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais para pessoas com 2 anos de idade ou mais. Para pacientes com hepatite B crônica, o tenofovir é indicado para pacientes com 12 anos de idade ou mais.
Redução do risco de HIV
Tenofovir pode ser usado para a prevenção do HIV em pessoas com alto risco de infecção por transmissão sexual ou uso de drogas injetáveis. Uma revisão da Cochrane examinou o uso de tenofovir para prevenção do HIV antes da exposição e descobriu que tanto o tenofovir sozinho quanto a combinação tenofovir / emtricitabina diminuíram o risco de contrair o HIV em pacientes de alto risco. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos também realizaram um estudo em parceria com o Ministério de Saúde Pública da Tailândia para verificar a eficácia de fornecer às pessoas que injetam drogas ilicitamente doses diárias de tenofovir como medida de prevenção . Os resultados revelaram uma redução de 48,9% na incidência do vírus entre o grupo de indivíduos que recebeu a droga em comparação ao grupo de controle que recebeu placebo .
Efeitos adversos
Tenofovir disoproxil é geralmente bem tolerado com baixas taxas de descontinuação entre a população com HIV e hepatite B crônica. Não há contra-indicações para o uso desse medicamento. Os efeitos colaterais mais comumente relatados devido ao uso de tenofovir disoproxil foram tonturas, náuseas e diarreia. Outros efeitos adversos incluem depressão, distúrbios do sono, dor de cabeça, coceira, erupção na pele e febre. O aviso na caixa dos EUA alerta para o início potencial de acidose láctica ou lesão hepática devido ao uso de tenofovir disoproxil.
O uso prolongado de tenofovir disoproxil está associado a nefrotoxicidade e perda óssea. A apresentação da nefrotoxicidade pode aparecer como síndrome de Fanconi , lesão renal aguda ou declínio da taxa de filtração glomerular (TFG). A descontinuação do tenofovir disoproxil pode potencialmente levar à reversão da insuficiência renal. A nefrotoxicidade pode ser devida ao acúmulo de Tenofovir disoproxil nos túbulos proximais, levando a concentrações séricas elevadas.
Interações
O tenofovir interage com a didanosina e os inibidores da protease do HIV-1. O tenofovir aumenta as concentrações de didanosina e pode resultar em efeitos adversos, como pancreatite e neuropatia . O tenofovir também interage com os inibidores da protease do HIV-1, como o atazanavir , diminuindo as concentrações de atazanavir enquanto aumenta as concentrações de tenofovir. Além disso, como o tenofovir é excretado pelos rins, os medicamentos que prejudicam a função renal também podem causar problemas.
Farmacologia
Mecanismo de ação
Tenofovir disoproxil é um inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (NtRTI). Inibe seletivamente a transcriptase reversa viral , uma enzima crucial em retrovírus, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV) , enquanto mostra inibição limitada de enzimas humanas, como DNA polimerases α, β e DNA polimerase mitocondrial γ. In vivo tenofovir disoproxil fumarato é convertido em tenofovir, um análogo acíclico da desoxiadenosina 5'-monofosfato (d-AMP). O tenofovir carece de um grupo hidroxila na posição correspondente ao carbono 3 'do d-AMP, evitando a formação da ligação fosfodiéster 5' a 3 ', essencial para o alongamento da cadeia de DNA. Uma vez incorporado a uma fita de DNA em crescimento, o tenofovir causa a interrupção prematura da transcrição do DNA, impedindo a replicação viral.
Farmacocinética
Tenofovir disoproxil é um pró - fármaco que é rapidamente absorvido do intestino e clivado para liberar tenofovir. Dentro das células, o tenofovir é fosforilado em difosfato de tenofovir (que é análogo a um trifosfato , pois o próprio tenofovir já possui um resíduo de fosfonato ), o composto ativo que inibe a transcriptase reversa por meio da terminação da cadeia.
Em pessoas em jejum, a biodisponibilidade é de 25% e as concentrações plasmáticas mais altas são atingidas após uma hora. Quando tomado com alimentos gordurosos, as concentrações plasmáticas mais altas são atingidas após duas horas, e a área sob a curva é aumentada em 40%. É um inibidor do citocromo P450 1A2.
O tenofovir é excretado principalmente pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular usando as proteínas de transporte OAT1 , OAT3 e ABCC4 .
História
Tenofovir foi inicialmente sintetizado por Antonín Holý no Instituto de Química Orgânica e Bioquímica da Academia de Ciências da Tchecoslováquia em Praga . A patente depositada por Holý em 1984 não faz menção ao uso potencial do composto para o tratamento da infecção pelo HIV, que só havia sido descoberto um ano antes.
Em 1985, De Clercq e Holý descreveram a atividade do PMPA contra o HIV em cultura de células. Pouco tempo depois, uma colaboração com a empresa de biotecnologia Gilead Sciences levou à investigação do potencial do PMPA como tratamento para pacientes infectados pelo HIV. Em 1997, pesquisadores da Gilead e da University of California, San Francisco demonstraram que o tenofovir exibe efeitos anti-HIV em humanos quando administrado por injeção subcutânea.
A forma inicial de tenofovir usada nesses estudos tinha potencial limitado para uso generalizado porque penetrava mal nas células e não era absorvido quando administrado por via oral. A Gilead desenvolveu uma versão pró-fármaco do tenofovir, tenofovir disoproxil. Esta versão do tenofovir é frequentemente referida simplesmente como "tenofovir". Nesta versão do medicamento, as duas cargas negativas do grupo do ácido fosfônico tenofovir são mascaradas, aumentando assim a absorção oral.
O tenofovir disoproxil foi aprovado nos Estados Unidos em 2001, para o tratamento do HIV, e em 2008, para o tratamento da hepatite B crônica .
Formas de drogas
O tenofovir disoproxil pode ser tomado por via oral e é comercializado sob a marca Viread, entre outros. O tenofovir disoproxil é uma forma pró-fármaco do tenofovir fosfonato, que é liberado intracelularmente e convertido em tenofovir dissofato. É comercializado pela Gilead Sciences (como fumarato , abreviado TDF).
O tenofovir disoproxil também está disponível em pílulas que combinam vários medicamentos antivirais em uma única dose. Combinações bem conhecidos incluem Atripla® (tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina / efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina / rilpivirina), Stribild (tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina / elvitegravir / cobicistat), e Truvada (tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina).
A Gilead criou uma segunda forma pró-fármaco do fármaco ativo, o tenofovir difosfato, denominado tenofovir alafenamida . Difere do tenofovir disoproxil devido à sua ativação nas células linfóides . Isso permite que os metabólitos ativos se acumulem nessas células, levando a uma menor exposição sistêmica e potenciais toxicidades.
Química
Tenofovir tem um ponto de fusão de 279 ° C (534 ° F). Tenofovir disoproxil fumarato é um pó cristalino branco a esbranquiçado que é solúvel em metanol , ligeiramente solúvel em água (13,4 mg / ml) e muito ligeiramente solúvel em diclorometano .
Detecção em fluidos corporais
O tenofovir pode ser medido no plasma por cromatografia líquida. Esse teste é útil para monitorar a terapia e evitar o acúmulo de drogas e a toxicidade em pessoas com problemas renais ou hepáticos.
Referências
links externos
- “Tenofovir disoproxil” . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- “Tenofovir disoproxil fumarato” . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.