Tetrahidrocanabinol - Tetrahydrocannabinol

Tetraidrocanabinol
DCI : dronabinol
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Dados clínicos
Nomes comerciais Marinol, Syndros
Outros nomes (6a R , 10a R ) -delta-9-tetrahidrocanabinol; (-) - trans9 -tetra-hidrocanabinol; THC
Dados de licença

Responsabilidade de dependência
8–10% (risco de tolerância relativamente baixo)
Vias de
administração
Oral, local / tópico, transdérmico, sublingual, inalado
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 10–35% (inalação), 6–20% (oral)
Ligação proteica 97-99%
Metabolismo Principalmente hepático por CYP2C
Meia-vida de eliminação 1,6–59 h, 25–36 h (dronabinol administrado por via oral)
Excreção 65-80% (fezes), 20-35% (urina) como metabólitos ácidos
Identificadores
  • (6a R , 10a R ) -6,6,9-Trimetil-3-pentil-6a, 7,8,10a-tetra-hidro- 6H- benzo [ c ] cromen-1-ol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.153.676 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 21 H 30 O 2
Massa molar 314,469  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Rotação específica -152 ° (etanol)
Ponto de ebulição 155–157 ° C @ 0,05 mmHg, 157–160 ° C @ 0,05 mmHg
Solubilidade em Água 0,0028 mg / mL (23 ° C)
  • CCCCCc1cc (c2c (c1) OC ([C @ H] 3 [C @ H] 2C = C (CC3) C) (C) C) O
  • InChI = 1S / C21H30O2 / c1-5-6-7-8-15-12-18 (22) 20-16-11-14 (2) 9-10-17 (16) 21 (3,4) 23- 19 (20) 13-15 / h11-13,16-17,22H, 5-10H2,1-4H3 / t16-, 17- / m1 / s1 VerificaY
  • Chave: CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N VerificaY
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O tetrahidrocanabinol ( THC ) é o principal constituinte psicoativo da cannabis e um de pelo menos 113 canabinóides totais identificados na planta. Embora a fórmula química para THC (C 21 H 30 O 2 ) descreve vários isómeros , o termo THC geralmente refere-se ao isómero delta-9-THC com o nome químico (-) - trans9 -tetra-hidrocanabinol. Como a maioria dos metabólitos secundários farmacologicamente ativos das plantas, o THC é um lipídio encontrado na cannabis, que se supõe estar envolvido na adaptação evolutiva da planta, supostamente contra a predação de insetos , luz ultravioleta e estresse ambiental .

O THC, junto com seus isômeros de ligação dupla e seus estereoisômeros , é um dos apenas três canabinóides programados pela Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas (os outros dois são dimetilheptilpirano e parahexil ). Foi listado no Anexo I em 1971, mas reclassificado para o Anexo II em 1991, seguindo uma recomendação da OMS . Com base em estudos subsequentes, a OMS recomendou a reclassificação para o Programa III, menos rigoroso. A cannabis como planta está programada pela Convenção Única sobre Entorpecentes (Tabela I e IV). Ele ainda está especificamente listado no Anexo I pela lei federal dos Estados Unidos sob o Ato de Substâncias Controladas por ter "nenhum uso médico aceito" e "falta de segurança aceita". No entanto, o dronabinol , uma forma farmacêutica do THC, foi aprovado pelo FDA como um estimulante do apetite para pessoas com AIDS e um antiemético para pessoas que recebem quimioterapia sob os nomes comerciais Marinol e Syndros. A formulação farmacêutica dronabinol é uma resina oleosa e viscosa fornecida em cápsulas, disponível sob prescrição médica nos Estados Unidos, Canadá, Alemanha e Nova Zelândia.

Delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ 9 -THC), mais conhecido como THC, é o principal componente da planta da maconha por causar efeitos psicoativos. O THC foi descoberto e isolado pela primeira vez pelo químico búlgaro Raphael Mechoulam em Israel em 1964. Foi descoberto que, quando fumado, o tetrahidrocanabinol é absorvido pela corrente sanguínea e viaja para o cérebro, ligando-se aos receptores endocanabinóides de ocorrência natural localizados no córtex cerebral, cerebelo e gânglios da base. Essas são as partes do cérebro responsáveis ​​pelo pensamento, memória, prazer, coordenação e movimento.

Usos médicos

O THC é um ingrediente ativo do Nabiximols , um extrato específico de Cannabis que foi aprovado como uma droga botânica no Reino Unido em 2010 como um spray bucal para pessoas com esclerose múltipla para aliviar a dor neuropática , espasticidade , bexiga hiperativa e outros sintomas. Nabiximols (como Sativex) está disponível como um medicamento de prescrição no Canadá. Em 2021, o Nabiximols foi aprovado para uso médico na Ucrânia .

Farmacologia

Mecanismo de ação

As ações do THC resultam de sua atividade agonista parcial no receptor canabinoide CB 1 (K i = 10 nM), localizado principalmente no sistema nervoso central , e no receptor CB 2 (K i = 24 nM), expresso principalmente em células de o sistema imunológico . Os efeitos psicoativos do THC são mediados principalmente pela ativação de receptores canabinóides, que resultam em uma diminuição na concentração da segunda molécula mensageira cAMP por meio da inibição da adenilato ciclase . A presença desses receptores canabinóides especializados no cérebro levou os pesquisadores à descoberta de endocanabinóides , como a anandamida e o glicerídeo 2-araquidonoil ( 2-AG ).

O THC é uma molécula lipofílica e pode se ligar de forma não específica a uma variedade de entidades no cérebro e no corpo, como o tecido adiposo (gordura). O THC, assim como outros canabinóides que contêm um grupo fenol, possui atividade antioxidante leve suficiente para proteger os neurônios contra o estresse oxidativo , como o produzido pela excitotoxicidade induzida pelo glutamato .

O THC tem como alvo os receptores de uma maneira muito menos seletiva do que as moléculas endocanabinóides liberadas durante a sinalização retrógrada , pois a droga tem uma afinidade relativamente baixa para o receptor canabinóide. O THC também é limitado em sua eficácia em comparação com outros canabinóides devido à sua atividade agonística parcial, pois o THC parece resultar em uma maior regulação negativa dos receptores canabinóides do que os endocanabinóides . Além disso, em populações de baixa densidade de receptor de canabinóide, o THC pode até mesmo atuar para antagonizar agonistas endógenos que possuem maior eficácia de receptor. No entanto, embora a tolerância farmacodinâmica do THC possa limitar os efeitos máximos de certos medicamentos, as evidências sugerem que essa tolerância atenua os efeitos indesejáveis, aumentando assim a janela terapêutica do medicamento.

Farmacocinética

O THC é metabolizado principalmente em 11-OH-THC pelo corpo. Este metabólito ainda é psicoativo e é posteriormente oxidado a 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). Em animais, mais de 100 metabólitos podem ser identificados, mas 11-OH-THC e THC-COOH são os metabólitos dominantes. Metabolismo ocorre principalmente no fígado por citocromo P450 enzimas CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , e CYP3A4 . Mais de 55% do THC é excretado nas fezes e cerca de 20% na urina . O principal metabólito na urina é o éster do ácido glucurônico e 11-OH-THC e THC-COOH livre. Nas fezes, foi detectado principalmente 11-OH-THC.

Propriedades físicas e químicas

Descoberta e identificação de estrutura

O canabidiol foi isolado e identificado da Cannabis sativa em 1940, e o THC foi isolado e sua estrutura elucidada por síntese em 1964.

Solubilidade

Tal como acontece com muitos terpenóides aromáticos , o THC tem uma solubilidade muito baixa em água, mas boa solubilidade em lipídios e na maioria dos solventes orgânicos , especificamente hidrocarbonetos e álcoois .

Síntese total

Uma síntese total do composto foi relatada em 1965; esse procedimento exigia o ataque intramolecular de alquil-lítio em um carbonil de partida para formar os anéis fundidos, e uma formação mediada por cloreto de tosila do éter.

Biossíntese

Na planta Cannabis , o THC ocorre principalmente como ácido tetrahidrocanabinólico (THCA, 2-COOH-THC). O pirofosfato de geranila e o ácido olivetólico reagem, catalisados ​​por uma enzima para produzir ácido canabigerólico , que é ciclizado pela enzima THC ácido sintase para dar THCA. Com o tempo, ou quando aquecido, o THCA é descarboxilado , produzindo THC. A via para a biossíntese do THCA é semelhante à que produz a humulona com ácido amargo no lúpulo . Também pode ser produzido em leveduras geneticamente modificadas .

Biossíntese de THC

Nenhuma dose letal conhecida

A dose letal média de THC em humanos não é conhecida. Um estudo de 1972 administrou até 9.000 mg / kg de THC a cães e macacos, sem quaisquer efeitos letais. Alguns ratos morreram dentro de 72 horas após uma dose de até 3600 mg / kg.

Detecção em fluidos corporais

O THC e seus metabólitos 11-OH-THC e THC-COOH podem ser detectados e quantificados no sangue, urina, cabelo, fluido oral ou suor usando uma combinação de imunoensaio e técnicas cromatográficas como parte de um programa de teste de uso de drogas ou em uma investigação forense .

Detecção na respiração

O uso recreativo de cannabis é legal em muitas partes da América do Norte, aumentando a demanda por métodos de monitoramento de THC tanto para uso pessoal quanto para uso policial . A amostragem da respiração como um método não invasivo está em desenvolvimento para detectar o THC, que é difícil de quantificar em amostras de respiração. Cientistas e a indústria estão comercializando vários tipos de analisadores de respiração para monitorar o THC na respiração.

História

O THC foi isolado e elucidado pela primeira vez em 1969 por Raphael Mechoulam e Yechiel Gaoni no Instituto de Ciência Weizmann em Israel .

Em sua 33ª reunião, em 2003, o Comitê de Especialistas em Dependência de Drogas da Organização Mundial da Saúde recomendou a transferência do THC para o Anexo IV da Convenção, citando seus usos médicos e baixo potencial de abuso e dependência. Em 2018, a lei agrícola federal foi aprovada permitindo que qualquer produto derivado do cânhamo não excedendo 0,3% Δ-9 THC a ser vendido legalmente. Como a lei contava apenas Δ-9 THC , a venda de Δ-8 THC foi considerada legal de acordo com a lei agrícola e foi vendido online. Depois de 21 de agosto de 2020, todas as formas de THC foram consideradas ilegais acima de 0,3% sob a CSA ( Lei de Substâncias Controladas ), de acordo com a DEA . A decisão está sendo debatida atualmente e as empresas que anteriormente vendiam formas de THC estão fazendo lobby para manter outras formas de THC (além do delta-9) legais para o comércio.

Sociedade e cultura

Comparações com cannabis medicinal

As plantas femininas de cannabis contêm pelo menos 113 canabinóides, incluindo canabidiol (CBD), considerado o principal anticonvulsivante que ajuda as pessoas com esclerose múltipla ; e canabicromeno (CBC), um antiinflamatório que pode contribuir para o efeito analgésico da cannabis.

Regulamento no Canadá

Em outubro de 2018, quando o uso recreativo de cannabis foi legalizado no Canadá , cerca de 220 suplementos dietéticos e 19 produtos veterinários contendo no máximo 10 partes por milhão de extrato de THC foram aprovados com alegações gerais de saúde para o tratamento de doenças menores.

Pesquisar

O status do THC como uma droga ilegal na maioria dos países impõe restrições ao fornecimento e financiamento de material de pesquisa, como nos Estados Unidos onde o Instituto Nacional de Abuso de Drogas e Administração de Repressão a Drogas continua a controlar a única fonte federal legal de cannabis para pesquisadores . Apesar de um anúncio de agosto de 2016 de que as licenças seriam fornecidas aos cultivadores para suprimentos de maconha medicinal, nenhuma licença desse tipo foi emitida, apesar de dezenas de pedidos. Embora a cannabis seja legalizada para uso médico em mais da metade dos estados dos Estados Unidos, nenhum produto foi aprovado para comércio federal pela Food and Drug Administration, um status que limita o cultivo, fabricação, distribuição, pesquisa clínica e aplicações terapêuticas .

Em abril de 2014, a Academia Americana de Neurologia encontrou evidências que sustentam a eficácia dos extratos de cannabis no tratamento de certos sintomas de esclerose múltipla e dor, mas não havia evidências suficientes para determinar a eficácia no tratamento de várias outras doenças neurológicas. Uma revisão de 2015 confirmou que a maconha medicinal foi eficaz para tratar espasticidade e dor crônica, mas causou vários eventos adversos de curta duração , como tonturas.

Sintomas de esclerose múltipla

  • Espasticidade . Com base nos resultados de 3 ensaios de alta qualidade e 5 de qualidade inferior, o extrato de cannabis oral foi classificado como eficaz, e o THC como provavelmente eficaz, para melhorar a experiência subjetiva de espasticidade das pessoas. Extrato de cannabis oral e THC foram avaliados como possivelmente eficazes para melhorar as medidas objetivas de espasticidade.
  • Dor mediada centralmente e espasmos dolorosos . Com base nos resultados de 4 ensaios de alta qualidade e 4 ensaios de baixa qualidade, o extrato de cannabis oral foi classificado como eficaz e o THC como provavelmente eficaz no tratamento da dor central e espasmos dolorosos.
  • Disfunção da bexiga . Com base em um único estudo de alta qualidade, o extrato de cannabis oral e o THC foram classificados como provavelmente ineficazes para controlar as queixas da bexiga na esclerose múltipla

Doenças neurodegenerativas

  • Doença de Huntington . Não foi possível tirar conclusões confiáveis ​​sobre a eficácia do THC ou do extrato de cannabis oral no tratamento dos sintomas da doença de Huntington, pois os ensaios disponíveis eram pequenos demais para detectar de forma confiável qualquer diferença
  • Doença de Parkinson . Com base em um único estudo, o extrato oral de CBD foi classificado como provavelmente ineficaz no tratamento da discinesia induzida por levodopa na doença de Parkinson.
  • Doença de Alzheimer . Uma revisão Cochrane de 2009 encontrou evidências insuficientes para concluir se os produtos de cannabis têm alguma utilidade no tratamento da doença de Alzheimer.

Outros distúrbios neurológicos

  • Síndrome de Tourette . Os dados disponíveis foram considerados insuficientes para permitir conclusões confiáveis ​​sobre a eficácia do extrato de cannabis oral ou THC no controle de tiques.
  • Distonia cervical . Dados insuficientes estavam disponíveis para avaliar a eficácia do extrato de cannabis oral de THC no tratamento da distonia cervical.

Potencial de toxicidade

Pesquisas preliminares indicam que a exposição a altas doses de THC pode levar a danos no DNA ( cromotripsia ), que podem ser hereditários como um fator que afeta a instabilidade celular e o risco de câncer.

Veja também

Referências

links externos