Sulfonamida (medicamento) - Sulfonamide (medicine)

A hidroclorotiazida é uma sulfonamida e uma tiazida .
A furosemida é uma sulfonamida, mas não uma tiazida.
Sulfametoxazol é uma sulfonamida antibacteriana

Sulfonamida é um grupo funcional (uma parte de uma molécula ) que é a base de vários grupos de fármacos , que são chamados sulfonamidas , fármacos sulfa ou fármacos das sulfonamidas . As sulfonamidas antibacterianas originais são agentes antimicrobianos sintéticos (não antibióticos ) que contêm o grupo sulfonamida . Algumas sulfonamidas também são desprovidas de atividade antibacteriana, por exemplo, o anticonvulsivante sultiame . As sulfonilureias e os diuréticos tiazídicos são grupos de drogas mais recentes baseados nas sulfonamidas antibacterianas.

As alergias às sulfonamidas são comuns. A incidência geral de reações adversas a antibióticos à base de sulfa é de aproximadamente 3%, próxima à penicilina ; portanto, medicamentos contendo sulfonamidas são prescritos com cuidado.

As drogas sulfonamidas foram os primeiros antibacterianos amplamente eficazes a serem usados ​​sistemicamente e pavimentaram o caminho para a revolução dos antibióticos na medicina.

Função

Em bactérias, as sulfonamidas antibacterianas atuam como inibidores competitivos da enzima diidropteroato sintase (DHPS) , uma enzima envolvida na síntese de folato . As sulfonamidas são, portanto, bacteriostáticas e inibem o crescimento e a multiplicação das bactérias, mas não as matam. Os humanos, ao contrário das bactérias, adquirem folato (vitamina B 9 ) por meio da dieta.

A similaridade estrutural entre sulfonilamida (esquerda) e PABA (centro) é a base para a atividade inibitória dos fármacos sulfa na biossíntese de tetrahidrofolato (direita).

As sulfonamidas são usadas para tratar alergias e tosse, bem como funções antifúngicas e antimaláricas. A porção também está presente em outros medicamentos que não são antimicrobianos, incluindo diuréticos tiazídicos (incluindo hidroclorotiazida , metolazona e indapamida , entre outros), diuréticos de alça (incluindo furosemida , bumetanida e torsemida ), acetazolamida , sulfonilureias (incluindo glipizida , gliburida , entre outros), e alguns inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxib ).

A sulfassalazina , além de seu uso como antibiótico, também é utilizada no tratamento de doenças inflamatórias intestinais .

História

As drogas sulfonamidas foram os primeiros antibacterianos amplamente eficazes a serem usados ​​sistemicamente e pavimentaram o caminho para a revolução dos antibióticos na medicina. A primeira sulfonamida, de nome comercial Prontosil , era um pró - fármaco . Os experimentos com Prontosil começaram em 1932 nos laboratórios da Bayer AG, na época um componente do grande consórcio químico alemão IG Farben . A equipe da Bayer acreditava que os corantes de alcatrão de hulha, que são capazes de se ligar preferencialmente a bactérias e parasitas, podem ser usados ​​para atacar organismos prejudiciais no corpo. Depois de anos de trabalho infrutífero de tentativa e erro em centenas de corantes, uma equipe liderada pelo médico / pesquisador Gerhard Domagk (trabalhando sob a direção geral do executivo da IG Farben Heinrich Hörlein ) finalmente encontrou um que funcionou: um corante vermelho sintetizado pelo químico da Bayer Josef Klarer que teve efeitos notáveis ​​na prevenção de algumas infecções bacterianas em ratos. A primeira comunicação oficial sobre a descoberta revolucionária não foi publicada até 1935, mais de dois anos depois que a droga foi patenteada por Klarer e seu parceiro de pesquisa Fritz Mietzsch.

Prontosil, como a Bayer chamou a nova droga, foi o primeiro medicamento descoberto que poderia tratar com eficácia uma série de infecções bacterianas dentro do corpo. Ele teve uma forte ação protetora contra infecções causadas por estreptococos , incluindo infecções sanguíneas, febre puerperal e erisipela , e um efeito menor nas infecções causadas por outros cocos. Porém, não surtiu efeito algum em proveta, exercendo sua ação antibacteriana apenas em animais vivos. Mais tarde, foi descoberto por Daniel Bovet , Federico Nitti e Jacques e Thérèse Tréfouël , uma equipe de pesquisa francesa liderada por Ernest Fourneau no Instituto Pasteur , que a droga era metabolizada em duas partes dentro do corpo, liberando da porção do corante inativo um composto ativo menor e incolor denominado sulfanilamida . A descoberta ajudou a estabelecer o conceito de "bioativação" e frustrou os sonhos da corporação alemã de enormes lucros; a molécula ativa sulfanilamida (ou sulfa) foi sintetizada pela primeira vez em 1906 e era amplamente utilizada na indústria de tinturaria; sua patente já havia expirado e o medicamento estava disponível para qualquer pessoa.

O resultado foi uma mania de sulfa. Por vários anos, no final da década de 1930, centenas de fabricantes produziram inúmeras formas de sulfa. Este e os requisitos de teste inexistentes levaram ao desastre do elixir sulfanilamida no outono de 1937, durante o qual pelo menos 100 pessoas foram envenenadas com dietilenoglicol . Isso levou à aprovação da Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos em 1938 nos Estados Unidos. Como o primeiro e único antibiótico de amplo espectro eficaz disponível nos anos anteriores à penicilina , os medicamentos à base de sulfa continuaram a prosperar durante os primeiros anos da Segunda Guerra Mundial . Eles são creditados por salvar as vidas de dezenas de milhares de pacientes, incluindo Franklin Delano Roosevelt Jr. (filho do presidente dos EUA Franklin Delano Roosevelt ) e Winston Churchill . Sulfa teve um papel central na prevenção de infecções de feridas durante a guerra. Os soldados americanos receberam um kit de primeiros socorros contendo pílulas de sulfa e pó e foram instruídos a borrifá-lo em qualquer ferida aberta.

O composto de sulfanilamida é mais ativo na forma protonada . O medicamento tem baixíssima solubilidade e às vezes pode se cristalizar nos rins, devido ao seu primeiro pK a em torno de 10. É uma experiência muito dolorosa, por isso os pacientes são orientados a tomar o medicamento com grande quantidade de água. Compostos análogos mais recentes evitar esta complicação, porque eles têm um menor pKa um , cerca de 5-6, o que os torna mais propensos a permanecer numa forma solúvel.

Muitos milhares de moléculas contendo a estrutura da sulfanilamida foram criadas desde sua descoberta (por um relato, mais de 5.400 permutações em 1945), produzindo formulações aprimoradas com maior eficácia e menos toxicidade. Os medicamentos Sulfa ainda são amplamente usados ​​para doenças como acne e infecções do trato urinário, e estão recebendo um interesse renovado para o tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes a outros antibióticos.

Preparação

As sulfonamidas são preparadas pela reação de um cloreto de sulfonila com amônia ou uma amina. Certas sulfonamidas (sulfadiazina ou sulfametoxazol ) às vezes são misturadas ao medicamento trimetoprima , que atua contra a diidrofolato redutase . Em 2013, a República da Irlanda é o maior exportador mundial de sulfonamidas, respondendo por aproximadamente 32% do total das exportações.

Variedades

Efeitos colaterais

Urticária alérgica na pele induzida por um antibiótico

As sulfonamidas têm o potencial de causar uma variedade de reações indesejáveis, incluindo distúrbios do trato urinário, distúrbios hematopoiéticos, porfiria e reações de hipersensibilidade. Quando usados ​​em grandes doses, podem causar uma forte reação alérgica. As mais graves são classificadas como reações adversas cutâneas graves (ou seja, SCARs) e incluem a síndrome de Stevens-Johnson , necrólise epidérmica tóxica (também conhecida como síndrome de Lyell), a síndrome de DRESS e uma reação não tão grave de SCARs, aguda generalizada pustulose exantemática . Qualquer uma dessas SCARs pode ser desencadeada por certas sulfonamidas.

Aproximadamente 3% da população geral apresenta reações adversas quando tratada com antimicrobianos sulfonamidas. Digno de nota é a observação de que os pacientes com HIV apresentam uma prevalência muito maior, em torno de 60%.

As reações de hipersensibilidade são menos comuns nas sulfonamidas não antibióticas e, embora controversas, as evidências disponíveis sugerem que aqueles com hipersensibilidade aos antibióticos sulfonamidas não apresentam um risco aumentado de reação de hipersensibilidade aos agentes não antibióticos. Um componente chave para a resposta alérgica aos antibióticos sulfonamidas é o grupo arilamina em N4, encontrado no sulfametoxazol, sulfassalazina, sulfadiazina e os antirretrovirais amprenavir e fosamprenavir. Outras drogas sulfonamidas não contêm este grupo arilamina; as evidências disponíveis sugerem que os pacientes alérgicos às arilaminas sulfonamidas não apresentam reação cruzada às sulfonamidas que não possuem o grupo arilamina e, portanto, podem tomar sulfonamidas não arilaminas com segurança. Portanto, foi argumentado que os termos "alergia às sulfonamidas" ou "alergia às sulfa" são enganosos e deveriam ser substituídos por uma referência a um medicamento específico (por exemplo, " alergia ao cotrimoxazol ").

Duas regiões da estrutura química do antibiótico sulfonamida estão implicadas nas reações de hipersensibilidade associadas à classe.

  • O primeiro é o anel heterocíclico N1, que causa uma reação de hipersensibilidade do tipo I.
  • O segundo é o nitrogênio N4 amino que, em um processo estereoespecífico, forma metabólitos reativos que causam citotoxicidade direta ou resposta imunológica.

As sulfonamidas não antibióticas não possuem essas duas estruturas.

As manifestações mais comuns de uma reação de hipersensibilidade aos medicamentos sulfa são erupções cutâneas e urticária . No entanto, existem várias manifestações de hipersensibilidade às sulfas com risco de vida, incluindo síndrome de Stevens-Johnson , necrólise epidérmica tóxica , agranulocitose , anemia hemolítica , trombocitopenia , necrose hepática fulminante e pancreatite aguda , entre outras.

Veja também

Referências

links externos