Buprenorfina / naloxona - Buprenorphine/naloxone

Buprenorfina / naloxona
Buprenorphine.svg
Naloxone.svg
Naloxona , um antagonista opioide que só é ativo se injetado
Combinação de
Buprenorfina Modulador opioide
Naloxone Antagonista opioide
Dados clínicos
Nomes comerciais Suboxone, Bunavail, Zubsolv, outros
AHFS / Drugs.com Fatos sobre drogas profissionais
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Sublingual
Código ATC
Status legal
Status legal
Identificadores
Número CAS
PubChem CID
KEGG

Buprenorfina / naloxona , vendida sob a marca Suboxone, entre outros, é uma combinação de medicamentos de dose fixa que inclui buprenorfina e naloxona . É usado para tratar o distúrbio do uso de opioides e reduz a mortalidade do distúrbio do uso de opioides em 50% (ou seja, reduzindo o risco de sobredosagem com opioides agonistas totais, como heroína ou fentanil). Alivia o desejo de usar e os sintomas de abstinência. A buprenorfina / naloxona está disponível para uso em duas formas diferentes, sob a língua ou na bochecha .

Os efeitos colaterais podem incluir depressão respiratória (diminuição da respiração), pupilas pequenas , sonolência e pressão arterial baixa . O risco de sobredosagem com buprenorfina / naloxona (a menos que combinado com outras substâncias sedativas) é excessivamente baixo e menor do que com metadona . No entanto, as pessoas têm maior probabilidade de interromper o tratamento com buprenorfina / naloxona do que com metadona. A buprenorfina (como a metadona) é uma opção de tratamento durante a gravidez.

A buprenorfina, em doses mais baixas, resulta nos efeitos opióides usuais ; no entanto, altas doses além de um certo nível não resultam em efeitos maiores. Acredita-se que isso resulte em um risco menor de overdose do que alguns outros opioides. A naloxona é um antagonista opioide que compete e bloqueia o efeito de outros opioides (incluindo buprenorfina) se administrado por injeção. A naloxona é pouco absorvida quando administrada por via oral e é adicionada para diminuir o risco de as pessoas usarem indevidamente a medicação injetável. O uso indevido por injeção ou uso no nariz , no entanto, ainda ocorre. As taxas de uso indevido nos Estados Unidos parecem ser mais baixas do que com outros opioides.

A formulação combinada foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em outubro de 2002 e na União Europeia em novembro de 2017. Uma versão genérica foi aprovada nos EUA em junho de 2018. Em 2017, era o 288º medicamento mais comumente prescrito no Estados Unidos, com mais de um milhão de prescrições.

Usos médicos

Comprimidos sublinguais
Filme (pacote)

A buprenorfina / naloxona é usada no tratamento do distúrbio do uso de opióides . Os resultados a longo prazo são geralmente melhores com o uso de buprenorfina / naloxona do que as tentativas de interromper o uso de opioides por completo. Isso inclui um menor risco de overdose com o uso de medicamentos. Devido à alta afinidade de ligação e baixa ativação no receptor opioide, o desejo e a abstinência por opioides diminuem, enquanto evita que uma pessoa fique chapada e tenha recaída com outro opioide. A combinação dos dois medicamentos é preferível à buprenorfina sozinha para o tratamento de manutenção devido à presença de naloxona na formulação, o que ajuda a desencorajar o uso intravenoso.

A buprenorfina / naloxona foi considerada eficaz no tratamento da dependência de opióides e serve como medicamento de primeira linha recomendado de acordo com o Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos Estados Unidos. O medicamento é uma terapia de manutenção eficaz para a dependência de opióides e geralmente tem eficácia semelhante à metadona, que são substancialmente mais eficazes do que o tratamento baseado em abstinência.

Como pode ser prescrito fora do consultório (ao contrário da metadona, que requer centros especializados ), a buprenorfina / naloxona permite mais liberdade de administração para a pessoa. Isso também traz mais riscos para esta população vulnerável. A buprenorfina / naloxona pode ser recomendada para pessoas socialmente estáveis ​​que usam opioides que podem não conseguir retirar os medicamentos de um centro diariamente, que podem ter outra condição que requeira visitas regulares aos cuidados primários, ou que podem ter empregos ou vidas diárias que exigem a manutenção de todos suas faculdades e não podem tomar um medicamento sedativo. Buprenorfina / naloxona também é recomendada em vez da metadona em pessoas que podem estar em alto risco de toxicidade pela metadona, como idosos, aqueles que tomam altas doses de benzodiazepínicos ou outras substâncias sedativas, transtorno do uso concomitante de álcool , aqueles com um nível mais baixo de tolerância a opióides, e aqueles com alto risco de intervalo QT prolongado . Também é útil usar a medicação em combinação com apoio psicossocial e aconselhamento para a pessoa.

Formulários disponíveis

A buprenorfina / naloxona está disponível em formulações sublinguais (ou seja, produtos que são dissolvidos sob a língua). Não há evidência de que a formulação do comprimido seja mais fácil de desviar e usar de outras formas do que as pretendidas pelo prescritor em comparação com a formulação do filme, ou que a formulação do comprimido tenha um risco maior de ingestão acidental por crianças. Existem várias diferenças farmacocinéticas entre as formulações sublinguais.

Contra-indicações

As contra-indicações são insuficiência respiratória ou hepática grave e alcoolismo agudo . Existem relatos limitados de reatividade cruzada com opioides, mas existe uma possibilidade. Séria depressão do sistema nervoso central  (SNC) e depressão respiratória também podem ocorrer com o uso concomitante de depressores do SNC , ingestão de álcool ou outros fatores depressores do SNC durante o uso de buprenorfina / naloxona.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais são semelhantes aos da buprenorfina e de outros opioides. Além disso, a naloxona pode induzir sintomas de abstinência em pessoas viciadas em opioides. Os efeitos colaterais mais comuns (da ordem do mais comum para o menos comum) dos comprimidos sublinguais incluem: dores de cabeça , síndrome de abstinência de opióides , dor, náuseas, aumento da sudorese e dificuldade para dormir . Os efeitos colaterais mais comuns observados em formulações de filme são dor na língua , diminuição da sensação e vermelhidão na boca, dor de cabeça, náuseas, vômitos, sudorese excessiva , constipação , sinais e sintomas de abstinência de opioides, dificuldades para dormir, dor e inchaço das extremidades.

A buprenorfina / naloxona tem um perfil de efeitos colaterais mais leves do que a metadona e tem efeitos respiratórios limitados, devido a efeitos agonistas / antagonistas. No entanto, a buprenorfina / naloxona pode ser menos segura do que a metadona em pessoas com doença hepática estável, uma vez que pode elevar as enzimas hepáticas.

Dependência e Retirada

A buprenorfina / naloxona, quando ingerida em excesso, pode produzir sintomas disfóricos para indivíduos não dependentes / tolerantes a opioides, devido ao fato de a buprenorfina ser um agonista parcial dos opioides. A formulação sublingual da combinação buprenorfina / naloxona foi projetada para reduzir o potencial de injeção do medicamento em comparação com a buprenorfina sozinha. Se a combinação for administrada por via sublingual, conforme as instruções, a adição de naloxona não diminui os efeitos da buprenorfina. Quando o comprimido sublingual combinado é dissolvido e injetado por indivíduos dependentes de opióides, um efeito de abstinência pode ser desencadeado devido à alta biodisponibilidade parenteral da naloxona. Embora esse mecanismo possa atuar potencialmente para impedir a injeção intravenosa, a formulação de Suboxone ainda tem potencial para produzir um agonista opioide "alto" se usado por via sublingual por pessoas não dependentes, levando à dependência de opioides.

Interações

O efeito sedativo / narcótico da buprenorfina é aumentado por outras substâncias sedativas, como outros opioides, benzodiazepínicos, anti-histamínicos de primeira geração , álcool e antipsicóticos . Além disso, os opióides e especialmente os benzodiazepínicos aumentam o risco de depressão respiratória potencialmente letal .

Os inibidores fortes da enzima hepática CYP3A4 , como o cetoconazol , aumentam moderadamente as concentrações de buprenorfina; Os indutores do CYP3A4 podem teoricamente diminuir as concentrações de buprenorfina.

Farmacologia

Um modelo teórico de atividade: buprenorfina / naloxona no receptor opióide quando administrado por via sublingual (parte superior) versus quando injetado por via intravenosa (parte inferior).

Mecanismo de ação

A buprenorfina se liga fortemente aos  receptores opióides  e atua como um medicamento para reduzirdor  no  sistema nervoso central  (SNC). Ele se liga ao receptor opioide μ com alta afinidade que produz os efeitos analgésicos no SNC. É um agonista parcial do receptor opioide μ e um antagonista fraco do receptor opioide κ . À medida que a dose de buprenorfina aumenta, seus efeitos analgésicos atingem um patamar e, então, ela passa a atuar como antagonista. Como um agonista parcial , a buprenorfina se liga e ativa os receptores opióides, mas tem eficácia apenas parcial   no receptor em relação a um agonista completo, mesmo na ocupação máxima do receptor. É, portanto, bem adequado para tratar a dependência de opióides, pois produz efeitos mais brandos no receptor de opióides com menor dependência e potencial de formação de hábito.

A naloxona é um antagonista opioide puro que compete com as moléculas opioides no SNC e as impede de se ligarem aos receptores opioides. A afinidade de ligação da naloxona   é mais alta para o receptor opioide μ, depois para o  receptor opioide δ , e mais baixa para o receptor opioide κ. A naloxona tem baixa biodisponibilidade e é rapidamente inativada após administração oral. Quando injetado, no entanto, exerce todos os seus efeitos.

Incorretamente atribuída à biodisponibilidade diferente entre os dois medicamentos nesta combinação, a buprenorfina / naloxona atua como um impedimento contra o uso injetado: não por causa das consequências fisiológicas causadas pela injeção de naloxona com buprenorfrina, mas, em vez disso, por meios psicológicos. O simples pensamento de entrar em abstinência precipitada é suficiente para evitar que os usuários injetem pela primeira vez. No entanto, essa propaganda deixa de afetar os usuários que já tentaram injetar a combinação por perceber que isso pode ser feito com sucesso. Dito isso, o princípio por trás de sua função como dissuasor é o seguinte: quando tomado por via sublingual conforme prescrito, os efeitos da buprenorfina no receptor opioide são dominantes, enquanto os efeitos da naloxona são desprezíveis devido à baixa absorção oral. No entanto, quando alguém tenta fazer uso indevido do medicamento, seja por injeção ou inalação, a naloxona tem como objetivo atuar como um antagonista e reduzir os efeitos eufóricos do opioide ou até mesmo precipitar a abstinência em pessoas atualmente dependentes de opioides. Isso ajuda a reduzir o potencial de desvio do uso pretendido pelo prescritor em relação à buprenorfina, embora não a erradique. Uma razão pela qual a naloxona pode ter eficácia limitada como um impedimento de abuso é que a buprenorfina se liga mais fortemente ao receptor opióide mu do que a naloxona.

Farmacocinética

Existem pequenas diferenças na farmacocinética entre os diferentes produtos sublinguais de buprenorfina / naloxona. Essas diferenças podem exigir mudanças na dose quando uma pessoa muda de tomar um produto para outro. O filme sublingual de buprenorfina / naloxona (por exemplo, nome comercial Suboxone) atinge maiores concentrações plasmáticas máximas de buprenorfina (C max ) e área sob a curva (AUC, uma medida da exposição total ao medicamento) do que os comprimidos sublinguais originais de buprenorfina / naloxona em doses iguais. Por exemplo, a uma dose de buprenorfina / naloxona de 8 mg / 2 mg, a C max de buprenorfina após uma única dose da formulação original do comprimido é de cerca de 3 ng / mL, enquanto que a da formulação de filme de 8 mg / 2 mg é de cerca de 3,55 ng / mL. Os comprimidos sublinguais da marca Zubsolv têm maior biodisponibilidade de buprenorfina do que os comprimidos sublinguais originais, enquanto os filmes bucais da marca Bunavail têm a maior biodisponibilidade. Por exemplo, uma dose única de Bunavail 4,2 mg / 0,7 mg atinge uma C máx em torno de 3,41 ng / mL.

Buprenorfina

A buprenorfina é metabolizada pelo fígado , principalmente por meio do citocromo P450 (CYP) isozima chamado CYP3A4 , em norbuprenorfina . A glucuronidação da buprenorfina é realizada principalmente pelas UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) UGT1A1 e UGT2B7 , enquanto a norbuprenorfina é glucuronidada por UGT1A1 e UGT1A3 . Esses glicuronídeos são eliminados principalmente por meio da excreção na bile . A meia-vida de eliminação da buprenorfina é de 20 a 73 horas (média de 37 horas). Devido à eliminação principalmente hepática, não há risco de acumulação em pessoas com problemas renais .

Naloxone

A naloxona é amplamente inativada pelo metabolismo de primeira passagem no fígado, o que significa que o uso de buprenorfina / naloxona conforme prescrito não deve levar a naloxona ativa no sangue (que, como um antagonista opioide, reverteria o efeito da buprenorfina ou outros opioides).

Sociedade e cultura

Custo

Embora o custo do medicamento buprenorfina / naloxona seja maior do que a buprenorfina sozinha, uma análise previu que os custos gerais seriam menores nos Estados Unidos devido a um menor risco de uso indevido.

Acesso nos Estados Unidos

Antes da Drug Addiction Treatment Act de 2000 (DATA), os médicos não tinham permissão para prescrever narcóticos para tratar a dependência de opióides. Pessoas com dependência de narcóticos teriam que ir a clínicas registradas para receber tratamento. Com o DATA, o Suboxone foi o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da dependência de opiáceos em consultório. Assim, o Suboxone tornou-se amplamente utilizado como substituto da metadona, uma vez que pode ser prescrito pelos médicos nos seus consultórios, enquanto a metadona só pode ser fornecida em centros especializados em toxicodependência, com um número limitado, muitas vezes dificultando o acesso. Integrar o tratamento assistido por medicação nas práticas de cuidados primários ambulatoriais melhora o acesso do paciente ao Suboxone. Alguns médicos também estão liderando um movimento para começar a prescrevê-lo fora do departamento de emergência (ED), já que alguns pequenos estudos mostraram que Suboxone iniciado por ED é eficaz com pessoas com maior probabilidade de permanecer em tratamento anti-drogas em comparação com aquelas encaminhadas para tratamento anti-drogas programas ou aqueles que recebem apenas uma breve intervenção no departamento.

O acesso ao Suboxone pode ser limitado devido a vários requisitos de autorização prévia em diferentes seguradoras . A autorização prévia é usada pelas seguradoras para limitar o uso de certos medicamentos, exigindo aprovação antes de a seguradora pagar pelo medicamento. Isso pode influenciar o acesso financeiro e a adesão de uma pessoa. O acesso financeiro é determinado por meio de autorização prévia, que o prescritor deve solicitar antes de iniciar o medicamento. O tempo de aprovação do pedido pode atrasar o início da medicação. O processo de autorização prévia também pode impactar na adesão, pois a aprovação é necessária para cada prescrição ou a cada dois meses. Isso apresenta o potencial para uma lacuna no tratamento e sintomas de abstinência enquanto a pessoa aguarda a aprovação. Várias seguradoras, assim como o Medicaid em vários estados, retiraram o uso da autorização prévia para o Suboxone na tentativa de aumentar o acesso a esse tratamento.

Controvérsias

Em julho de 2019, a empresa britânica Reckitt Benckiser Group (RB Group) e suas atuais / ex-afiliadas (notadamente a Indivior , que se separou do RB Group em 2014) fizeram um acordo com o Departamento de Justiça dos Estados Unidos (DOJ) sobre a venda e comercialização de marca nome Suboxone (buprenorfina / naloxona). O acordo de não acusação envolve o Grupo RB pagando até US $ 1,4 bilhão, o maior pagamento de acordo na história dos Estados Unidos envolvendo um medicamento da classe dos opióides. Esse recorde foi ultrapassado em outubro de 2020, quando a Purdue Pharma chegou a um acordo total de US $ 8 bilhões de dólares para reivindicações relacionadas a lesões e mortes causadas pela epidemia de opioides, que também inclui multas criminais, confisco e danos civis. O caso de 2019 alegou comportamento anticoncorrencial por parte do Grupo RB e Indivior em torno da expiração de sua exclusividade regulatória para comprimidos sublinguais Suboxone. O DOJ alegou que o Grupo RB e a Indivior empregaram um esquema de "salto de produto" (quando uma empresa interrompe a produção de um produto após a expiração da exclusividade regulamentar, em favor de outro produto que ainda tem exclusividade regulamentar, a fim de evitar a concorrência do fabricante de genéricos) por representando erroneamente que a formulação do filme sublingual de Suboxone era mais segura do que a formulação do comprimido sublingual porque "as crianças têm menos probabilidade de serem acidentalmente expostas ao produto do filme". Isso ocorreu apesar da falta de evidências científicas para essa afirmação. A empresa também patrocinou uma reclamação ao FDA, expressando preocupação de que os comprimidos sublinguais de buprenorfina / naloxona (o próprio produto que eles produziam anteriormente) fossem inseguros, solicitando que os pedidos de aprovação regulamentar de produtos genéricos por outras empresas farmacêuticas (seus concorrentes) fossem rejeitados por a US Food and Drug Administration .

Veja também

Referências

links externos