Zona subgranular - Subgranular zone

A zona subgranular (no cérebro do rato). (A) Regiões do giro dentado: hilo, zona subgranular (sgz), camada de células granulares (GCL) e camada molecular (ML). As células foram coradas para duplecortina (DCX), uma proteína expressa por células precursoras neuronais e neurônios imaturos. (B) Close da zona subgranular, localizada entre o hilo e GCL. De um artigo de Charlotte A. Oomen, et al., 2009.

A zona subgranular ( SGZ ) é uma região do cérebro no hipocampo onde ocorre a neurogênese adulta . O outro local importante da neurogênese adulta é a zona subventricular (SVZ) no cérebro.

Estrutura

A zona subgranular é uma camada estreita de células localizada entre a camada de células granulares e o hilo do giro denteado . Esta camada é caracterizada por vários tipos de células, sendo o tipo mais proeminente as células-tronco neurais (NSCs) em vários estágios de desenvolvimento. No entanto, além dos NSCs, existem também astrócitos , células endoteliais , vasos sanguíneos e outros componentes, que formam um microambiente que suporta os NSCs e regula sua proliferação, migração e diferenciação. A descoberta desse microambiente complexo e seu papel crucial no desenvolvimento do NSC levou alguns a rotulá-lo como um “nicho” neurogênico . Também é freqüentemente referido como um nicho vascular, ou angiogênico, devido à importância e difusão dos vasos sanguíneos na SGZ.

Células-tronco neurais e neurônios

Estrutura e características do nicho neurogênico. Adaptado de um artigo de Ilias Kazanis, et al., 2008.

O cérebro compreende muitos tipos diferentes de neurônios , mas o SGZ gera apenas um tipo: células granulares - os neurônios excitatórios primários no giro denteado (DG) - que se acredita que contribuam para as funções cognitivas, como memória e aprendizagem . A progressão de células-tronco neurais para células granulares no SGZ pode ser descrita traçando a seguinte linhagem de tipos de células:

  1. Células gliais radiais . As células radiais da glia são um subconjunto de astrócitos , que são normalmente considerados células de suporte não neuronais. As células gliais radiais no SGZ têm corpos celulares que residem no SGZ e processos verticais (ou radiais) que se estendem para a camada molecular do DG. Esses processos atuam como um arcabouço sobre o qual os neurônios recém-formados podem migrar a curta distância do SGZ para a camada de células granulares. As glias radiais são astrocíticas em sua morfologia, sua expressão de marcadores gliais, como GFAP , e sua função na regulação do microambiente NSC. No entanto, ao contrário da maioria dos astrócitos, eles também agem como progenitores neurogênicos; na verdade, elas são amplamente consideradas as células-tronco neurais que dão origem às células precursoras neuronais subsequentes. Estudos demonstraram que a glia radial no SGZ expressa nestina e Sox2 , biomarcadores associados a células-tronco neurais, e que a glia radial isolada pode gerar novos neurônios in vitro . As células radiais da glia costumam se dividir assimetricamente , produzindo uma nova célula-tronco e uma célula precursora neuronal por divisão. Assim, eles têm a capacidade de auto-renovação, permitindo-lhes manter a população de células-tronco enquanto produzem simultaneamente os precursores neuronais subsequentes conhecidos como células de amplificação transitória.
  2. Amplificar transitoriamente as células progenitoras . As células progenitoras que amplificam transitoriamente (ou amplificam em trânsito) são células altamente proliferativas que frequentemente se dividem e se multiplicam por meio da mitose , "amplificando" assim o pool de células precursoras disponíveis. Eles representam o início de um estágio transitório no desenvolvimento das NSCs, em que as NSCs começam a perder suas características gliais e assumem mais traços neuronais. Por exemplo, as células nesta categoria podem inicialmente expressar marcadores gliais como GFAP e marcadores de células-tronco como nestina e Sox2, mas eventualmente, elas perdem essas características e começam a expressar marcadores específicos para células granulares, como NeuroD e Prox1 . Pensa-se que a formação dessas células representa uma escolha do destino no desenvolvimento de células-tronco neurais.
  3. Neuroblastos . Os neuroblastos representam o último estágio do desenvolvimento das células precursoras antes que as células saiam do ciclo celular e assumam sua identidade como neurônios. A proliferação dessas células é mais limitada, embora a isquemia cerebral possa induzir a proliferação nesta fase.
  4. Neurônios pós-mitóticos. Nesse ponto, após sair do ciclo celular, as células são consideradas neurônios imaturos. A grande maioria dos neurônios pós-mitóticos sofre apoptose ou morte celular. Os poucos que sobrevivem começam a desenvolver a morfologia das células granulares do hipocampo, marcada pela extensão dos dendritos para a camada molecular do GD e o crescimento dos axônios na região CA3 e, posteriormente, a formação das conexões sinápticas. Os neurônios pós-mitóticos também passam por uma fase de maturação tardia caracterizada por aumento da plasticidade sináptica e diminuição do limiar para potenciação de longo prazo . Eventualmente, os neurônios são integrados ao circuito hipocampal como células granulares totalmente maduras.

Astrócitos

Dois tipos principais de astrócitos são encontrados no SGZ: astrócitos radiais e astrócitos horizontais. Os astrócitos radiais são sinônimos das células gliais radiais descritas anteriormente e desempenham papéis duplos tanto como células gliais quanto como células-tronco neurais. Não está claro se os astrócitos radiais individuais podem desempenhar as duas funções ou apenas alguns astrócitos radiais podem dar origem a NSCs. Astrócitos horizontais não possuem processos radiais; em vez disso, eles estendem seus processos horizontalmente, paralelamente à fronteira entre o hilo e o SGZ. Além disso, eles não parecem gerar progenitores neuronais. Como os astrócitos estão em contato próximo com muitas das outras células no SGZ, eles são adequados para servir como canais sensoriais e regulatórios na neurogênese.

Células endoteliais e vasos sanguíneos

As células endoteliais , que revestem os vasos sanguíneos no SGZ, são um componente crítico na regulação da autorrenovação e neurogênese das células-tronco. Essas células, que residem nas proximidades de grupos de células neurogênicas em proliferação, fornecem pontos de fixação para células neurogênicas e liberam sinais difusíveis, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que ajudam a induzir a angiogênese e a neurogênese. Na verdade, estudos mostraram que a neurogênese e a angiogênese compartilham várias vias de sinalização comuns , o que implica que as células neurogênicas e as células endoteliais na SGZ têm um efeito recíproco entre si. Os vasos sanguíneos carregam hormônios e outras moléculas que atuam nas células do SGZ para regular a neurogênese e a angiogênese.

Neurogênese hipocampal

A principal função do SGZ é realizar a neurogênese hipocampal, o processo pelo qual novos neurônios são criados e funcionalmente integrados na camada de células granulares do giro denteado. Contrariamente às crenças de longa data, a neurogênese no SGZ ocorre não apenas durante o desenvolvimento pré-natal, mas ao longo da vida adulta na maioria dos mamíferos, incluindo humanos.

Regulação da neurogênese

A autorrenovação, escolha do destino, proliferação, migração e diferenciação das células-tronco neurais no SGZ são reguladas por muitas moléculas de sinalização no SGZ, incluindo vários neurotransmissores . Por exemplo, Notch é uma proteína sinalizadora que regula a escolha do destino, geralmente mantendo as células-tronco em um estado de auto-renovação. Neurotrofinas como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o fator de crescimento do nervo (NGF) também estão presentes na SGZ e presume-se que afetem a neurogênese, embora os mecanismos exatos não sejam claros. A sinalização de Wnt e proteína morfogênica óssea (BMP) também são reguladores da neurogênese, bem como neurotransmissores clássicos, como glutamato , GABA , dopamina e serotonina . A neurogênese no SGZ também é afetada por vários fatores ambientais, como idade e estresse . Diminuições relacionadas à idade na taxa de neurogênese são consistentemente observadas tanto no laboratório quanto na clínica, mas o inibidor ambiental mais potente da neurogênese no SGZ é o estresse. Estressores como a privação do sono e o estresse psicossocial induzem a liberação de glicocorticoides do córtex adrenal para a circulação, o que inibe a proliferação, sobrevivência e diferenciação das células neurais. Há evidências experimentais de que as reduções induzidas pelo estresse na neurogênese podem ser combatidas com antidepressivos. Outros fatores ambientais, como exercícios físicos e aprendizado contínuo, também podem ter um efeito positivo na neurogênese, estimulando a proliferação celular, apesar dos níveis elevados de glicocorticóides na circulação.

Papel na memória e aprendizagem

Existe uma relação recíproca entre a neurogênese no SGZ e o aprendizado e a memória , principalmente a memória espacial. Por outro lado, altas taxas de neurogênese podem aumentar as habilidades de memória. Por exemplo, a alta taxa de neurogênese e renovação neuronal em animais jovens pode ser a razão por trás de sua capacidade de adquirir rapidamente novas memórias e aprender novas tarefas. Existe a hipótese de que a formação constante de novos neurônios seja o motivo pelo qual as memórias recém-adquiridas têm um aspecto temporal. Por outro lado, o aprendizado, principalmente o aprendizado espacial, que depende do hipocampo, tem um efeito positivo na sobrevivência celular e induz a proliferação celular por meio do aumento da atividade sináptica e liberação de neurotransmissores. Embora mais trabalho precise ser feito para solidificar a relação entre a neurogênese do hipocampo e a memória, é claro a partir dos casos de degeneração do hipocampo que a neurogênese é necessária para que o cérebro lide com as mudanças no ambiente externo e produza novas memórias em um tempo maneira correta.

Significado clínico

Existem muitas doenças e distúrbios neurológicos que exibem alterações na neurogênese na SGZ. No entanto, os mecanismos e significados dessas mudanças ainda não são totalmente compreendidos. Por exemplo, pacientes com doença de Parkinson e doença de Alzheimer geralmente exibem uma diminuição na proliferação celular, o que é esperado. No entanto, aqueles que sofrem de epilepsia , derrame ou inflamação apresentam aumento da neurogênese, possível evidência de tentativas do cérebro de se auto-reparar. Uma definição mais aprofundada dos mecanismos e consequências dessas mudanças pode levar a novas terapias para esses distúrbios neurológicos. Os insights sobre a neurogênese no SGZ também podem fornecer pistas na compreensão dos mecanismos subjacentes do câncer, uma vez que as células cancerosas exibem muitas das mesmas características das células precursoras indiferenciadas e proliferantes no SGZ. A separação das células precursoras do microambiente regulador do SGZ pode ser um fator na formação de tumores cancerígenos.

Veja também

Referências

links externos