Fator de célula-tronco - Stem cell factor
O fator de células-tronco (também conhecido como SCF , KIT-ligand , KL ou fator de aço ) é uma citocina que se liga ao receptor c-KIT ( CD117 ). SCF pode existir tanto como uma protea transmembranar e uma proteína solúvel . Esta citocina desempenha um papel importante na hematopoiese (formação de células sanguíneas), espermatogênese e melanogênese .
Produção
O gene que codifica o fator de células-tronco (SCF) é encontrado no locus Sl em camundongos e no cromossomo 12q22-12q24 em humanos. As formas solúvel e transmembrana da proteína são formadas por splicing alternativo do mesmo transcrito de RNA,
A forma solúvel de SCF contém um local de clivagem proteolítica no exon 6. A clivagem neste local permite que a porção extracelular da proteína seja liberada. A forma transmembrana de SCF é formada por splicing alternativo que exclui o exon 6 (Figura 1). Ambas as formas de SCF ligam-se ao c-KIT e são biologicamente ativas.
O SCF solúvel e transmembrana é produzido por fibroblastos e células endoteliais . O SCF solúvel tem um peso molecular de 18,5 KDa e forma um dímero. É detectado em soro de sangue humano normal a 3,3 ng / mL.
Papel no desenvolvimento
O SCF desempenha um papel importante na hematopoiese durante o desenvolvimento embrionário. Os locais onde ocorre a hematopoiese, como o fígado fetal e a medula óssea, todos expressam SCF. Os camundongos que não expressam SCF morrem no útero de anemia grave. Camundongos que não expressam o receptor para SCF (c-KIT) também morrem de anemia. O SCF pode servir como pistas de orientação que direcionam as células-tronco hematopoéticas (HSCs) para seu nicho de células-tronco (o microambiente no qual uma célula-tronco reside) e desempenha um papel importante na manutenção de HSC. Mutantes pontuais não letais no receptor c-KIT podem causar anemia, diminuição da fertilidade e diminuição da pigmentação.
Durante o desenvolvimento, a presença do SCF também desempenha um papel importante na localização dos melanócitos , células que produzem melanina e controlam a pigmentação. Na melanogênese, os melanoblastos migram da crista neural para seus locais apropriados na epiderme. Os melanoblastos expressam o receptor KIT e acredita-se que o SCF guie essas células até seus locais terminais. O SCF também regula a sobrevivência e a proliferação de melanócitos totalmente diferenciados em adultos.
Na espermatogênese , c-KIT é expresso em células germinativas primordiais, espermatogônias e em oócitos primordiais. Também é expresso nas células germinativas primordiais das mulheres. O SCF é expresso ao longo das vias que as células germinativas usam para chegar ao seu destino terminal no corpo. Também é expresso nos destinos finais dessas células. Como para os melanoblastos, isso ajuda a guiar as células para seus locais apropriados no corpo.
Papel na hematopoiese
SCF desempenha um papel na regulação de HSCs no nicho de células-tronco na medula óssea. Foi demonstrado que o SCF aumenta a sobrevivência dos HSCs in vitro e contribui para a autorrenovação e manutenção dos HSCs in vivo. HSCs em todos os estágios de desenvolvimento expressam os mesmos níveis do receptor para SCF ( c-KIT ). As células do estroma que circundam as HSCs são um componente do nicho das células-tronco e liberam uma série de ligantes, incluindo SCF.
Na medula óssea, HSCs e células progenitoras hematopoéticas são adjacentes às células do estroma, como fibroblastos e osteoblastos (Figura 2). Esses HSCs permanecem no nicho aderindo às proteínas ECM e às próprias células do estroma. Foi demonstrado que o SCF aumenta a adesão e, portanto, pode desempenhar um grande papel em garantir que os HSCs permaneçam no nicho.
Uma pequena porcentagem de HSCs sai regularmente da medula óssea para entrar na circulação e, em seguida, retorna ao seu nicho na medula óssea. Acredita-se que os gradientes de concentração de SCF, junto com a quimiocina SDF-1 , permitem que os HSCs encontrem seu caminho de volta ao nicho.
Em camundongos adultos, a injeção do anticorpo anti-KIT ACK2 , que se liga ao receptor c-Kit e o inativa, leva a graves problemas de hematopoiese. Causa uma diminuição significativa no número de HSC e outras células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea. Isso sugere que o SCF e o c-Kit desempenham um papel importante na função hematopoiética na idade adulta. O SCF também aumenta a sobrevivência de várias células progenitoras hematopoiéticas, como progenitores de megacariócitos , in vitro. Além disso, ele funciona com outras citocinas para apoiar o crescimento da colônia de BFU-E, CFU-GM e CFU-GEMM4. As células progenitoras hematopoiéticas também demonstraram migrar em direção a um gradiente de concentração mais alto de SCF in vitro, o que sugere que o SCF está envolvido na quimiotaxia dessas células.
HSCs fetais são mais sensíveis ao SCF do que HSCs de adultos. Na verdade, os HSCs fetais em cultura de células são 6 vezes mais sensíveis ao SCF do que os HSCs adultos com base na concentração que permite a sobrevivência máxima.
Expressão em mastócitos
Os mastócitos são as únicas células hematopoiéticas terminalmente diferenciadas que expressam o receptor c-Kit. Camundongos com mutações SCF ou c-Kit apresentam defeitos graves na produção de mastócitos, com menos de 1% dos níveis normais de mastócitos. Por outro lado, a injeção de SCF aumenta o número de mastócitos perto do local da injeção em mais de 100 vezes. Além disso, o SCF promove a adesão, migração, proliferação e sobrevivência dos mastócitos. Também promove a liberação de histamina e triptase, que estão envolvidas na resposta alérgica.
Formas solúveis e transmembrana
A presença de SCF solúvel e transmembrana é necessária para a função hematopoiética normal. Os camundongos que produzem o SCF solúvel, mas não o SCF transmembrana, sofrem de anemia, são estéreis e não têm pigmentação. Isto sugere que o SCF transmembrana desempenha um papel especial in vivo que é separado do SCF solúvel.
receptor c-KIT
O SCF liga-se ao receptor c-KIT (CD 117), um receptor tirosina quinase . c-Kit é expresso em HSCs, mastócitos, melanócitos e células germinativas. Também é expresso em células progenitoras hematopoiéticas, incluindo eritroblastos, mieloblastos e megacariócitos. No entanto, com exceção dos mastócitos, a expressão diminui à medida que essas células hematopoiéticas amadurecem e o c-KIT não está presente quando essas células estão totalmente diferenciadas (Figura 3). A ligação do SCF ao c-KIT faz com que o receptor homodimerize e se autofosforile em resíduos de tirosina. A ativação do c-Kit leva à ativação de múltiplas cascatas de sinalização, incluindo as vias RAS / ERK, PI3-quinase, Src quinase e JAK / STAT.
Relevância clinica
O SCF pode ser usado junto com outras citocinas para cultivar HSCs e progenitores hematopoiéticos. A expansão dessas células ex-vivo (fora do corpo) permitiria avanços no transplante de medula óssea , em que HSCs são transferidos para um paciente para restabelecer a formação de sangue. Um dos problemas de se injetar SCF para fins terapêuticos é que o SCF ativa os mastócitos. Foi demonstrado que a injeção de SCF causa sintomas alérgicos e a proliferação de mastócitos e melanócitos.
A superexpressão específica de cardiomiócitos de SCF transmembrana promove a migração de células-tronco e melhora a função cardíaca e a sobrevivência animal após o infarto do miocárdio.
Interações
Foi demonstrado que o fator de células-tronco interage com o CD117 .
Referências
Leitura adicional
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Receptor de fator de células-tronco / c-Kit: da ciência básica às implicações clínicas". Physiol. Rev . 92 (4): 1619–49. doi : 10.1152 / physrev.00046.2011 . PMID 23073628 .
- Broudy VC (1997). "Fator de células-tronco e hematopoiese" . Sangue . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182 / sangue.V90.4.1345 . PMID 9269751 .
- Andrews RG, Briddell RA, Appelbaum FR, McNiece IK (1994). "Estimulação da hematopoiese in vivo pelo fator de células-tronco". Curr. Opiniões Hematol . 1 (3): 187–96. PMID 9371281 .
- Wehrle-Haller B (2003). "O papel do Kit-ligante no desenvolvimento dos melanócitos e na homeostase epidérmica". Pigment Cell Res . 16 (3): 287–96. doi : 10.1034 / j.1600-0749.2003.00055.x . PMID 12753403 .
- Rönnstrand L (2004). "Transdução de sinal via receptor do fator de células-tronco / c-Kit". Célula. Mol. Life Sci . 61 (19–20): 2535–48. doi : 10.1007 / s00018-004-4189-6 . PMID 15526160 . S2CID 2602233 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2004). "Citocinas hematopoiéticas como marcadores tumorais". Clin. Chem. Lab. Med . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515 / CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "Um ectodomínio recombinante do receptor para o fator de células-tronco (SCF) retém a dimerização do receptor induzida por ligante e antagoniza as respostas celulares estimuladas por SCF" . J. Biol. Chem . 267 (15): 10866–73. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 50098-9 . PMID 1375232 .
- Huang EJ, Nocka KH, Buck J, Besmer P (1992). "Expressão diferencial e processamento de duas formas associadas a células do kit-ligante: KL-1 e KL-2" . Mol. Biol. Cell . 3 (3): 349–62. doi : 10.1091 / mbc.3.3.349 . PMC 275535 . PMID 1378327 .
- Toyota M, Hinoda Y, Itoh F, Tsujisaki M, Imai K, Yachi A (1992). "Expressão de dois tipos de mRNAs de ligante de kit em células tumorais humanas". Int. J. Hematol . 55 (3): 301–4. PMID 1379846 .
- Lu HS, Clogston CL, Wypych J, Parker VP, Lee TD, Swiderek K., Baltera RF, Patel AC, Chang DC, Brankow DW (1992). "Processamento pós-tradução de fator de célula-tronco humana recombinante associado à membrana expresso em células de ovário de hamster chinês". Arco. Biochem. Biophys . 298 (1): 150–8. doi : 10.1016 / 0003-9861 (92) 90106-7 . PMID 1381905 .
- Sharkey A, Jones DS, Brown KD, Smith SK (1992). "Expressão de RNA mensageiro para kit-ligante na placenta humana: localização por hibridização in situ e identificação de variantes spliced alternativamente" . Mol. Endocrinol . 6 (8): 1235–41. doi : 10.1210 / mend.6.8.1383693 . PMID 1383693 .
- Mathew S, Murty VV, Hunziker W, Chaganti RS (1992). "Mapeamento sub-regional de 13 genes de cópia única no braço longo do cromossomo 12 por hibridização fluorescente in situ". Genômica . 14 (3): 775–9. doi : 10.1016 / S0888-7543 (05) 80184-3 . PMID 1427906 .
- Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (1991). "Fator de células-tronco (SCF), um novo fator de crescimento hematopoiético e ligante para o receptor c-kit tirosina quinase, mapas no cromossomo 12 humano entre 12q14.3 e 12qter". Somat. Cell Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi : 10.1007 / BF01232978 . PMID 1707188 . S2CID 37793786 .
- Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K., Cosman D (1991). "Splicing alternativo de mRNAs que codificam o fator de crescimento de mastócitos humanos e localização do gene no cromossomo 12q22-q24". O crescimento celular difere . 2 (8): 373–8. PMID 1724381 .
- Martin FH, Suggs SV, Langley KE, Lu HS, Ting J, Okino KH, Morris CF, McNiece IK, Jacobsen FW, Mendiaz EA (1990). "Estrutura primária e expressão funcional de DNAs de fator de células-tronco humanas". Cell . 63 (1): 203–11. doi : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90301-T . PMID 2208279 . S2CID 9425857 .
- Ramenghi U, Ruggieri L, Dianzani I, Rosso C, Brizzi MF, Camaschella C, Pietsch T, Saglio G (1994). "Granulócitos de sangue periférico humano e linhas de células leucêmicas mieloides expressam ambos os transcritos que codificam para o fator de células-tronco". Células-tronco . 12 (5): 521–6. doi : 10.1002 / stem.5530120508 . PMID 7528592 . S2CID 39550926 .
- Saito S, Enomoto M, Sakakura S, Ishii Y, Sudo T, Ichijo M (1994). "Localização do fator de células-tronco (SCF) e c-kit mRNA no tecido da placenta humana e efeitos biológicos do SCF na síntese de DNA em citotrofoblastos de cultura primária". Biochem. Biophys. Res. Comun . 205 (3): 1762–9. doi : 10.1006 / bbrc.1994.2873 . PMID 7529021 .
- Laitinen M, Rutanen EM, Ritvos O (1995). "Expressão de ácidos ribonucleicos mensageiros de ligantes c-kit em ovários humanos e regulação de seus níveis de estado estacionário por gonadotrofinas em células granulosa-luteais cultivadas". Endocrinology . 136 (10): 4407–14. doi : 10.1210 / endo.136.10.7545103 . PMID 7545103 .
- Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L., Givol D, Yarden Y (1993). "Proteínas c-kit solúveis e anticorpos monoclonais anti-receptores confinam o local de ligação do fator de células-tronco" . J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 53623-1 . PMID 7680037 .
- Lu HS, Jones MD, Shieh JH, Mendiaz EA, Feng D, Watler P, Narhi LO, Langley KE (1996). "Isolamento e caracterização de um dímero de fator de células-tronco humanas ligadas por dissulfeto. Comparação bioquímica, biofísica e biológica com o dímero mantido não covalentemente" . J. Biol. Chem . 271 (19): 11309–16. doi : 10.1074 / jbc.271.19.11309 . PMID 8626683 .
- Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K., Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, Higashi K., Volinia S, Downward J, Waterfield MD (1997). "P110delta, a novel phosphoinositide 3-kinase in leukocytes" . Proc. Natl. Acad. Sci. EUA . 94 (9): 4330–5. doi : 10.1073 / pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID 9113989 .
links externos
- Stem + cell + factor no US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - Via KEGG: linhagem de células hematopoiéticas