Terapia de hormônio do crescimento - Growth hormone therapy

Terapia de hormônio do crescimento
Especialidade endocrinologista

A terapia com hormônio do crescimento se refere ao uso do hormônio do crescimento (GH) como medicamento prescrito - é uma forma de terapia hormonal . O hormônio do crescimento é um hormônio peptídico secretado pela glândula pituitária que estimula o crescimento e a reprodução celular . No passado, o hormônio do crescimento era extraído das glândulas pituitárias humanas. O hormônio do crescimento é agora produzido por tecnologia de DNA recombinante e é prescrito por uma variedade de razões. A terapia com GH tem sido um foco de controvérsias sociais e éticas por 50 anos.

Este artigo descreve a história do tratamento com GH e os usos e riscos atuais decorrentes do uso de GH. Outros artigos descrevem a fisiologia do GH , doenças de excesso de GH ( acromegalia e gigantismo hipofisário ), deficiência , o fenômeno recente das controvérsias do HGH , hormônio do crescimento nos esportes e hormônio do crescimento para vacas .

Usos médicos

Deficiência de HGH em crianças

A deficiência de hormônio do crescimento é tratada com a reposição do hormônio do crescimento.

A lonapegsomatropina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em agosto de 2021.

Deficiência de HGH em adultos

A Endocrine Society recomendou que os pacientes adultos com diagnóstico de deficiência de hormônio do crescimento (GHd) recebessem um regime de tratamento individualizado com GH. Com relação ao diagnóstico, suas diretrizes afirmam que "pacientes adultos com doença estrutural hipotalâmica / hipofisária, cirurgia ou irradiação nessas áreas, traumatismo craniano ou evidência de outras deficiências hormonais hipofisárias devem ser considerados para avaliação de GHd adquirido" e que "GHd idiopático em adultos é muito raro e critérios rigorosos são necessários para fazer esse diagnóstico. Como, na ausência de circunstâncias clínicas sugestivas, há uma taxa de erro falso-positivo significativa na resposta a um único teste de estimulação de GH, sugerimos o uso de dois testes antes fazer este diagnóstico. "

A terapia de reposição de GH pode fornecer uma série de benefícios mensuráveis ​​para adultos com deficiência de GH. Estes incluem aumento da densidade óssea , aumento da massa muscular, diminuição do tecido adiposo , crescimento mais rápido do cabelo e das unhas, fortalecimento do sistema imunológico , aumento do sistema circulatório e melhora dos níveis de lipídios no sangue , mas o benefício da mortalidade a longo prazo ainda não foi demonstrado.

Um artigo revisado por pares publicado em 2010 indica que "a reposição do hormônio do crescimento (GH) beneficia inequivocamente o crescimento, a composição corporal, os fatores de risco cardiovascular e a qualidade de vida. Pouco se sabe sobre os efeitos do GH no aprendizado e na memória".

De outros

Em 2004, o GH foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento de outras condições, como:

  • Em adultos, definhamento (ou caquexia ) causado pela AIDS.
  • A síndrome de Turner simboliza a resposta da falta de deficiência. Em doses 20% maiores do que as usadas na deficiência de GH, o crescimento acelera. Com vários anos de tratamento, o ganho médio na altura adulta é de cerca de 2–3 pol. (5,1–7,6 cm) com esta dose. Os ganhos parecem ser dependentes da dose. Ele tem sido usado com sucesso em crianças com síndrome de Turner, bem como em meninas mais velhas.
  • Deficiência do gene homeobox de baixa estatura
  • A insuficiência renal crônica resulta em muitos problemas, incluindo deficiência de crescimento. O tratamento com GH por vários anos antes e após o transplante pode evitar uma desaceleração adicional do crescimento e pode reduzir o déficit de altura, embora mesmo com o tratamento a perda líquida de altura em adultos possa ser de cerca de 4 pol (10 cm)
  • A síndrome de Prader-Willi , uma condição genética geralmente não hereditária, é um caso em que o GH é prescrito para benefícios além da altura. GH é uma das opções de tratamento que um endocrinologista experiente pode usar ao tratar uma criança com PWS. GH pode ajudar crianças com PWS em altura, peso, massa corporal, força e agilidade. Relatórios indicaram aumento da taxa de crescimento (especialmente no primeiro ano de tratamento) e uma variedade de outros efeitos positivos, incluindo composição corporal melhorada (maior massa muscular, menor massa gorda); gerenciamento de peso aprimorado; aumento de energia e atividade física; força, agilidade e resistência aprimoradas; e melhora da função respiratória. A Prader-Willi Syndrome Association (EUA) recomenda que um estudo do sono seja conduzido antes de iniciar o tratamento com GH em uma criança com PWS. No momento, não há evidência direta de uma ligação causal entre o hormônio do crescimento e os problemas respiratórios observados na PWS (entre aqueles que recebem e não recebem tratamento com GH), incluindo morte súbita. Um estudo de acompanhamento do sono após um ano de tratamento com GH também pode ser indicado. GH (especificamente a versão da Pfizer, Genotropin) é o único tratamento que recebeu uma indicação do FDA para crianças com PWS. A indicação do FDA só se aplica a crianças.
  • As crianças curtas devido ao retardo do crescimento intrauterino são pequenas para a idade gestacional ao nascer por uma série de razões. Se o catch-up growth precoce não ocorrer e suas alturas permanecerem abaixo do terceiro percentil por volta dos 2 ou 3 anos de idade, a altura do adulto provavelmente será igualmente baixa. Foi demonstrado que o tratamento com altas doses de GH acelera o crescimento, mas os dados sobre benefícios e riscos em longo prazo são limitados.
  • A baixa estatura idiopática (ISS) é uma das indicações mais controversas para o GH, pois os endocrinologistas pediátricos não concordam com sua definição, critérios diagnósticos ou limites. O termo foi aplicado a crianças com deficiência severa inexplicável que resultará em uma altura de adulto abaixo do 3º percentil. No final da década de 1990, o fabricante farmacêutico Eli Lilly and Company patrocinou testes de sua marca de rHGH (Humatrope) em crianças com ISS extremo, aqueles pelo menos 2,25 desvios padrão abaixo da média (nos menores 1,2% da população). Esses meninos e meninas pareciam estar se dirigindo para alturas de menos de 63 "(160 cm) e 59" (150 cm), respectivamente. Eles foram tratados por cerca de 4 anos e ganharam 1,5–3 pol. (3,8–7,6 cm) na altura adulta. A controvérsia surgiu sobre se todas essas crianças eram realmente crianças "baixas e normais", uma vez que o IGF1 médio era baixo. A aprovação do HGH para o tratamento desse grau extremo de encurtamento levou a um aumento no número de pais que buscam seu uso para tornar as crianças normais um pouco mais altas.

Efeitos adversos

O New England Journal of Medicine publicou dois editoriais em 2003 expressando preocupação sobre o uso off-label de HGH e a proliferação de anúncios de suplementos dietéticos "HGH-Releasing", e enfatizou que não há evidências de que o uso de HGH em adultos saudáveis ​​ou em pacientes geriátricos é seguro e eficaz - e especialmente enfatizado que os riscos do tratamento de longo prazo com HGH são desconhecidos. Um editorial foi de Jeffrey M. Drazen, MD, o editor-chefe da revista; o outro foi pela Dra. Mary Lee Vance, que forneceu o editorial original do NEJM, comentário cauteloso sobre um estudo muito citado de 1990 sobre o uso de HGH em pacientes geriátricos com baixos níveis de hormônio de crescimento.

Um pequeno, mas controlado estudo de GH administrado a adultos gravemente enfermos em um ambiente de unidade de terapia intensiva com o propósito de aumentar a força e reduzir a perda muscular de doenças críticas mostrou uma taxa de mortalidade mais alta para os pacientes que receberam GH. A razão é desconhecida, mas o GH agora é raramente usado em pacientes de UTI, a menos que eles tenham deficiência grave de hormônio do crescimento.

O tratamento com GH geralmente diminui a sensibilidade à insulina , mas alguns estudos não mostraram evidências de aumento da incidência de diabetes em pacientes adultos hipopituitários tratados com GH.

No passado, acreditava-se que o tratamento com GH poderia aumentar o risco de câncer ; um grande estudo concluiu recentemente que "Com um acompanhamento relativamente curto, o risco geral de câncer primário em 6.840 pacientes recebendo GH quando adultos não aumentou. SIRs elevados (que é o risco de desenvolver câncer) foram encontrados para subgrupos na coorte dos EUA definida por idade <35 anos ou deficiência de GH com início na infância. "

O FDA emitiu uma Comunicação de Segurança em agosto de 2011, afirmando que as evidências sobre o hormônio de crescimento humano recombinante e o aumento do risco de morte são inconclusivas após a revisão de fontes, incluindo um estudo francês que comparou pessoas com certos tipos de baixa estatura ( deficiência de hormônio do crescimento idiopático e idiopática ou baixa estatura gestacional ) tratados com hormônio de crescimento humano recombinante durante a infância e que foram acompanhados por um longo período de tempo, com indivíduos da população em geral da França.

História

Talvez a pessoa mais famosa que exemplificou o aparecimento de deficiência congênita de hormônio do crescimento não tratada foi Charles Sherwood Stratton (1838-1883), que foi exibido por PT Barnum como General Tom Thumb , e se casou com Lavinia Warren. As fotos do casal mostram as características típicas de uma deficiência severa de hormônio do crescimento não tratada em adultos. Apesar da severa redução, membros e troncos são proporcionais.

Em meados do século XX, os endocrinologistas compreenderam as características clínicas da deficiência do hormônio do crescimento. GH é um hormônio protéico, como a insulina , que foi purificado do pâncreas de porco e vaca para o tratamento do diabetes tipo 1 desde os anos 1920. No entanto, o GH de porco e de vaca não funcionou em humanos, devido à maior variação de espécie para espécie da estrutura molecular (isto é, a insulina é considerada mais "evolutivamente conservada" do que o GH).

Extração para tratamento

O hormônio do crescimento extraído foi usado desde o final dos anos 1950 até o final dos anos 1980, quando seu uso foi substituído pelo GH recombinante.

No final dos anos 1950, Maurice Raben purificou GH suficiente das glândulas pituitárias humanas para tratar com sucesso um menino com deficiência de GH. Alguns endocrinologistas começaram a ajudar os pais de crianças com deficiência grave de GH a fazer acordos com patologistas locais para coletar as glândulas pituitárias humanas após a remoção na autópsia . Os pais então contratavam um bioquímico para purificar o hormônio do crescimento o suficiente para tratar seus filhos. Poucas famílias poderiam administrar um empreendimento tão complicado.

Em 1960, a Agência Pituitária Nacional foi formada como uma filial dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos . O objetivo desta agência era supervisionar a coleta de glândulas pituitárias humanas quando as autópsias eram realizadas, providenciar a extração e purificação em grande escala do GH e distribuí-lo a um número limitado de endocrinologistas pediátricos para o tratamento de crianças com deficiência de GH sob protocolos de pesquisa. Canadá, Reino Unido, Austrália, Nova Zelândia, França, Israel e outros países estabelecem agências patrocinadas pelo governo semelhantes para coletar pituitárias, purificar GH e distribuí-lo para o tratamento de crianças com deficiência grave de GH.

O suprimento desse “hormônio de crescimento do cadáver” foi limitado e apenas as crianças com deficiência mais grave foram tratadas. De 1963 a 1985, cerca de 7.700 crianças nos Estados Unidos e 27.000 crianças em todo o mundo receberam GH extraído das glândulas pituitárias humanas para tratar a deficiência grave de GH. Médicos treinados na especialidade relativamente nova de endocrinologia pediátrica forneciam a maior parte desses cuidados, mas no final da década de 1960 havia apenas uma centena desses médicos em algumas dezenas dos maiores centros médicos universitários do mundo.

Em 1977, o procedimento de extração e purificação do NPA GH foi refinado e melhorado.

A escassez de GH disponível em cadáveres piorou no final da década de 1970, à medida que a taxa de autópsias nos Estados Unidos diminuía, enquanto o número de endocrinologistas pediátricos capazes de diagnosticar e tratar a deficiência de GH aumentava. GH foi "racionado". Freqüentemente, o tratamento era interrompido quando a criança atingia uma altura mínima arbitrária, como 1,52 m (5 pés 0 pol.). Crianças que eram baixas por outras razões que não a deficiência grave de GH foram mentidas e disseram que não se beneficiariam com o tratamento. Apenas os endocrinologistas pediátricos que permaneceram em centros médicos universitários com departamentos capazes de apoiar um programa de pesquisa tiveram acesso ao hormônio de crescimento NPA.

No final dos anos 1970, uma empresa farmacêutica sueca, Kabi, fez um contrato com vários hospitais na Europa para comprar glândulas pituitárias para o primeiro produto comercial de GH, Crescormon. Embora uma fonte adicional de GH fosse bem-vinda, Crescormon foi recebido com ambivalência por endocrinologistas pediátricos nos Estados Unidos. A primeira preocupação era que Kabi começasse a comprar pituitárias nos Estados Unidos, o que minaria rapidamente o NPA, que dependia de um sistema de doação como a transfusão de sangue. Como o número de autópsias continuou a diminuir, os patologistas venderiam as pituitárias a um lance mais alto? A segunda ofensa foi a campanha de marketing da Kabi-Pharmacia, dirigida a médicos de cuidados primários sob o slogan: "Agora, você determina a necessidade", o que implica que os serviços de um especialista não são mais necessários para o tratamento com hormônio de crescimento e que qualquer criança pequena pode ser um candidato ao tratamento. Embora a controvérsia do Crescormon nos EUA esteja há muito esquecida, o programa de compra da hipófise de Kabi continuou a gerar escândalos na Europa até 2000.

Hormônio de crescimento humano recombinante (rHGH)

Em 1981, a nova corporação americana Genentech, após colaboração com Kabi, desenvolveu e iniciou testes de hormônio de crescimento humano recombinante (rHGH) feito por uma nova tecnologia ( DNA recombinante ) em que genes humanos foram inseridos em bactérias para que pudessem produzir quantidades ilimitadas da proteína. Por se tratar de uma nova tecnologia, a aprovação foi adiada, pois os longos testes de segurança continuaram nos quatro anos seguintes.

Em 1985, quatro jovens adultos nos Estados Unidos que receberam o hormônio de crescimento NPA na década de 1960 desenvolveram CJD ( doença de Creutzfeldt-Jakob ). A conexão foi reconhecida dentro de alguns meses, e o uso de GH pituitária humana cessou rapidamente. Entre 1985 e 2003, um total de 26 casos de CJD ocorreram em adultos que receberam NPA GH antes de 1977 (de 7700), números comparáveis ​​de casos ocorreram em todo o mundo. Em 2003, não houve nenhum caso em pessoas que receberam apenas GH purificado pelos métodos aprimorados de 1977.

A descontinuação do hormônio de crescimento de cadáveres humanos levou à rápida aprovação pela Food and Drug Administration do hormônio de crescimento humano recombinante da Genentech, que foi introduzido em 1985 como Protropin nos Estados Unidos. Embora esse produto antes escasso estivesse subitamente disponível em "baldes", o preço do tratamento (US $ 10.000–30.000 por ano) era o mais alto na época. A Genentech justificou pelo prolongado investimento em pesquisa e desenvolvimento, status de medicamento órfão e um registro de vigilância pós-comercialização pioneiro para rastrear segurança e eficácia ( National Cooperative Growth Study ).

Em poucos anos, o tratamento com GH tornou-se mais comum e os concorrentes entraram no mercado. A Eli Lilly lançou um hormônio de crescimento de sequência natural concorrente (Humatrope). Pharmacia (anteriormente Kabi, agora Pfizer ) introduziu Genotropin. A Novo Nordisk apresentou o Norditropin. Serono (agora EMD Serono) apresentou Saizen e Serostim. Ferring apresentou Zomacton. A Genentech finalmente introduziu outro produto de HGH, Nutropin, e parou de fabricar Protropin em 2004. A competição de preços havia começado. A Teva, que é principalmente uma empresa de genéricos, lançou o Tev-tropina. As empresas chinesas também entraram no mercado e introduziram mais concorrência de preços: NeoGenica BioScience Ltd. introduziu Hypertropin, GeneScience introduziu Jintropin, Anhui Anke Biotechnology introduziu Ansomone, Shanghai United Kefei Biotechnology introduziu Kefei HGH e Hygene BioPharm introduziu Hygetropin. Todos são produtos de hormônio de crescimento humano recombinante e competiram com várias estratégias de marketing. A maioria das crianças com deficiência grave no mundo desenvolvido provavelmente terá acesso a um endocrinologista pediátrico e receberá o diagnóstico e tratamento.

A endocrinologia pediátrica tornou-se uma especialidade reconhecida na década de 1950, mas não atingiu o status de diretoria nos Estados Unidos até o final da década de 1970. Mesmo 10 anos depois, como uma especialidade cognitiva e sem procedimentos que lida com doenças raras, era uma das menores, mais mal pagas e mais obscuras das especialidades médicas. Endocrinologistas pediátricos eram os únicos médicos interessados ​​nos arcanos do metabolismo do GH e no crescimento das crianças, mas seus argumentos acadêmicos anteriores adquiriram um novo significado prático com importantes implicações financeiras.

Os principais argumentos científicos datam dos dias de escassez de GH:

  • Todos concordam sobre a natureza e o diagnóstico da deficiência severa de GH , mas quais são as bordas e variações?
  • Como o atraso constitucional acentuado deve ser distinguido da deficiência parcial de GH?
  • Até que ponto a " falta normal " é uma questão de crianças pequenas fabricarem naturalmente menos hormônio do crescimento?
  • Uma criança pode produzir GH em resposta a um teste de estimulação, mas não consegue produzir o suficiente na "vida diária" para crescer normalmente?
  • Se um teste de estimulação for usado para definir a deficiência, qual valor de corte de GH deve ser usado para definir o normal?

As questões éticas eram novas. O GH não é um uso sábio de recursos finitos de saúde ou é a principal responsabilidade do médico para com o paciente? Se o GH for dado à maioria das crianças extremamente baixas para torná-las mais altas, a definição de “extremamente baixas” simplesmente aumentará, negando o benefício social esperado? Se o GH for administrado a crianças baixas cujos pais podem pagar, a baixeza se tornará uma marca permanente de origens sociais inferiores? Mais dessas questões são descritas na seção de ética. Reuniões inteiras foram dedicadas a essas questões; A endocrinologia pediátrica havia se tornado uma especialidade com seus próprios problemas de bioética .

Apesar do preço, a década de 1990 tornou-se uma era de experimentação para ver o que mais o hormônio do crescimento poderia ajudar. A literatura médica da década contém centenas de relatórios de pequenos ensaios de uso de GH em quase todos os tipos de falha de crescimento e encurtamento imagináveis. Na maioria dos casos, as respostas de crescimento foram modestas. Para condições com um mercado potencial grande o suficiente, testes mais rigorosos foram patrocinados por empresas farmacêuticas que estavam produzindo o hormônio do crescimento para obter a aprovação do mercado para essas indicações específicas. A síndrome de Turner e a insuficiência renal crônica foram as primeiras dessas “causas não deficientes em GH ” a receber a aprovação do FDA para o tratamento com GH, seguida da síndrome de Prader-Willi e retardo de crescimento intrauterino . Expansão semelhante de uso ocorreu na Europa.

Um mercado potencial óbvio era a deficiência de GH em adultos. Em meados da década de 1990, várias empresas de GH patrocinaram ou publicaram pesquisas sobre a qualidade de vida de adultos com deficiência severa de GH. A maioria eram pessoas que haviam sido tratadas com GH na infância para deficiência grave. Embora as injeções sejam indolores, muitos deles ficaram felizes em deixar as injeções para trás quando alcançaram alturas finais na faixa normal baixa. No entanto, como adultos na casa dos 30 e 40 anos, essas pessoas, que eram crianças com deficiência de hormônio do crescimento, eram agora adultos com deficiência de hormônio do crescimento e tinham mais do que sua cota de problemas adultos comuns: energia física, mental e social reduzida, excesso músculo adiposo e diminuído, libido diminuída, densidade óssea pobre, níveis mais altos de colesterol e taxas mais altas de doenças cardiovasculares. Os testes de pesquisa logo confirmaram que alguns meses de GH poderiam melhorar quase todos esses parâmetros. No entanto, apesar dos esforços de marketing, a maioria dos adultos com deficiência de GH permanece sem tratamento.

Embora o uso de GH tenha demorado a ser aceito entre adultos com deficiência de GH, pesquisas semelhantes para ver se o tratamento com GH poderia retardar ou reverter alguns dos efeitos semelhantes do envelhecimento atraiu muito interesse público. O ensaio mais divulgado foi relatado por Daniel Rudman em 1990. Como com outros tipos de suplementação hormonal para o envelhecimento ( testosterona , estrogênio , DHEA ), a confirmação do benefício e a compreensão precisa dos riscos têm evoluído lentamente.

Em 1997, Ronald Klatz, da American Academy of Anti-Aging Medicine, publicou Grow Young With HGH: The Amazing Medically Proven Plan To Reverter the Effects Of Aging , uma afirmação acrítica do GH como a resposta ao envelhecimento. Desta vez, a internet ampliou a proposta e gerou uma centena de fraudes e golpes. No entanto, a adoção do termo "HGH" forneceu uma maneira fácil de distinguir o exagero da evidência. Em 2003, o hormônio do crescimento voltou a ser notícia, quando o FDA dos EUA concedeu a aprovação da Eli Lilly para comercializar o Humatrope para o tratamento da baixa estatura idiopática . A indicação foi controversa por várias razões, a principal sendo a dificuldade em definir o encurtamento extremo com resultados de teste normais como uma doença, em vez do limite extremo da faixa normal de altura

O hormônio de crescimento recombinante disponível nos EUA (e seus fabricantes) inclui Nutropin ( Genentech ), Humatrope ( Eli Lilly and Company ), Genotropin ( Pfizer ), Norditropin ( Novo Nordisk ), Tev-Tropin ( Teva ) e Saizen ( Merck Serono ). Os produtos são quase idênticos em composição, eficácia e custo, variando principalmente nas formulações e dispositivos de entrega.

Somapacitan-beco (Sogroya) é a primeira terapia com hormônio de crescimento humano subcutâneo (hGH) uma vez por semana, aprovada nos Estados Unidos. Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em agosto de 2020.

Terminologia

O hormônio do crescimento (GH 1) também é chamado de somatotropina (britânico: somatotrofina). A forma humana do hormônio do crescimento é conhecida como hormônio do crescimento humano, ou hGH (hormônio do crescimento ovino, ou hormônio do crescimento ovino, é abreviado como oGH). GH pode se referir ao hormônio natural produzido pela hipófise (somatotropina) ou GH biossintético para terapia.

Hormônio de crescimento de cadáveres é o termo para o GH extraído das glândulas pituitárias de cadáveres humanos entre 1960 e 1985 para terapia de crianças deficientes. Nos Estados Unidos, o GH de cadáver, também conhecido como hormônio de crescimento NPA , era fornecido pela Agência Nacional da Pituitária e também por outros programas nacionais e empresas comerciais. Em 1985, foi associado ao desenvolvimento da doença de Creutzfeldt-Jakob e foi retirado de uso.

RHGH (rHGH, rhGH) refere-se ao hormônio de crescimento humano recombinante , ou seja, somatropina ( INN ). Sua sequência de aminoácidos é idêntica à do GH humano endógeno.

É coincidência que RHGH também se refere ao GH de macaco rhesus (RhGH), usando a convenção de nomenclatura aceita de Rh para rhesus . O hormônio de crescimento Rhesus nunca foi usado por médicos para tratar pacientes humanos, mas o GH rhesus fazia parte da tradição da comunidade subterrânea de esteróides anabolizantes naqueles anos, e versões fraudulentas podem ter sido compradas e vendidas em academias.

met-GH refere - se ao hormônio de crescimento metionil , ou seja, somatrem (DCI). Este foi o primeiro produto de GH recombinante comercializado (nome comercial Protropin da Genentech). Ele tinha a mesma sequência de aminoácidos do GH humano com uma metionina extra no final da cadeia para facilitar o processo de fabricação. Foi descontinuado em 2004.

rBST refere-se a somatotropina bovina recombinante (hormônio de crescimento de vaca) ou GH bovina recombinante (rbGH, RBGH).

Referências

Leitura adicional