Inibidor da transcriptase reversa - Reverse-transcriptase inhibitor

Inibidores da transcriptase reversa ( RTIs ) são uma classe de drogas anti-retrovirais usados para tratar o HIV infecção ou SIDA , e em alguns casos da hepatite B . Os RTIs inibem a atividade da transcriptase reversa , uma DNA polimerase viral necessária para a replicação do HIV e de outros retrovírus .

Mecanismo de ação

Quando o HIV infecta uma célula, a transcriptase reversa copia o genoma viral de RNA de fita simples em um DNA viral de fita dupla . O DNA viral é então integrado ao DNA cromossômico do hospedeiro, que então permite que processos celulares do hospedeiro, como transcrição e tradução, reproduzam o vírus. Os RTIs bloqueiam a função enzimática da transcriptase reversa e evitam a conclusão da síntese do DNA viral de fita dupla, evitando assim que o HIV se multiplique.

Um processo semelhante ocorre com outros tipos de vírus. O vírus da hepatite B, por exemplo, carrega seu material genético na forma de DNA e emprega uma DNA polimerase dependente de RNA para se replicar. Alguns dos mesmos compostos usados ​​como RTIs também podem bloquear a replicação do HBV; quando usados ​​desta forma, são referidos como inibidores da polimerase.

Tipos

RTIs vêm em três formas:

  • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NARTIs ou NRTIs)
  • Inibidores da transcriptase reversa de análogos de nucleotídeos (NtARTIs ou NtRTIs)
  • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs)
  • Inibidor da translocação da transcriptase reversa do nucleosídeo (NRTTIs).

O efeito antiviral dos NRTIs e NtRTIs é essencialmente o mesmo; eles são análogos dos desoxinucleotídeos de ocorrência natural necessários para sintetizar o DNA viral e competem com os desoxinucleotídeos naturais para incorporação na crescente cadeia de DNA viral. No entanto, ao contrário dos substratos de desoxinucleotídeos naturais, os NRTIs e os NtRTIs não possuem um grupo 3'-hidroxila na porção desoxirribose. Como resultado, após a incorporação de um NRTI ou NtRTI, o próximo desoxinucleotídeo não pode formar a próxima ligação 5′ – 3 ′ fosfodiéster necessária para estender a cadeia de DNA. Assim, quando um NRTI ou NtRTI é incorporado, a síntese de DNA viral é interrompida, um processo conhecido como terminação de cadeia . Todos os NRTIs e NtRTIs são classificados como inibidores de substrato competitivos . Infelizmente, os NRTIs / NtRTIs competem como substratos não apenas para a síntese de DNA viral, mas também para a síntese de DNA do hospedeiro , agindo como terminadores de cadeia para ambos. O primeiro explica o efeito antiviral dos NRTIs / NtRTIs , enquanto o último explica a toxicidade / efeitos colaterais dos medicamentos .

Em contraste, os NNRTIs têm um modo de ação completamente diferente. Os NNRTIs bloqueiam a transcriptase reversa ligando-se diretamente à enzima. Os NNRTIs não são incorporados ao DNA viral como os NRTIs, mas inibem o movimento dos domínios proteicos da transcriptase reversa que são necessários para realizar o processo de síntese do DNA. Os NNRTIs são, portanto, classificados como inibidores não competitivos da transcriptase reversa.

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NARTIs ou NRTIs)

Os inibidores da transcriptase reversa de análogos de nucleosídeos (NARTIs ou NRTIs) compõem a primeira classe de drogas anti-retrovirais desenvolvidas. Para serem incorporados ao DNA viral, os NRTIs devem ser ativados na célula pela adição de três grupos fosfato à sua porção desoxirribose, para formar os trifosfatos de NRTI. Esta etapa de fosforilação é realizada por enzimas quinase celular . Os NRTIs podem induzir comprometimento mitocondrial que leva a uma série de eventos adversos, incluindo acidose láctica sintomática.

  • A zidovudina , também chamada de AZT, ZDV e azidotimidina, tem o nome comercial de Retrovir. A zidovudina foi o primeiro medicamento antirretroviral aprovado pelo FDA para o tratamento do HIV.
  • Didanosina , também chamada de ddI, com os nomes comerciais Videx e Videx EC, foi o segundo medicamento anti-retroviral aprovado pela FDA. É um análogo da adenosina.
  • A zalcitabina , também chamada de ddC e didesoxicitidina, tem o nome comercial de Hivid. Este medicamento foi descontinuado pelo fabricante.
  • A estavudina , também chamada d4T, tem os nomes comerciais Zerit e Zerit XR.
  • A lamivudina , também chamada de 3TC, tem o nome comercial Zeffix e Epivir. É aprovado para o tratamento de HIV e hepatite B.
  • O abacavir , também denominado ABC, tem o nome comercial Ziagen, é um análogo da guanosina.
  • A emtricitabina , também chamada de FTC, tem o nome comercial Emtriva (anteriormente Coviracil). Estruturalmente semelhante à lamivudina, é aprovada para o tratamento do HIV e está em fase de testes clínicos para hepatite B.
  • O entecavir , também chamado de ETV, é um análogo da guanosina usado para a hepatite B sob o nome comercial de Baraclude. Não está aprovado para tratamento de HIV.
  • Truvada , feito de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, é usado para tratar e prevenir o HIV. É aprovado para prevenção do HIV nos EUA e fabricado pela Gilead.

Inibidores da transcriptase reversa de análogos de nucleotídeos (NtARTIs ou NtRTIs)

Conforme descrito acima, as células hospedeiras fosforilam análogos de nucleosídeos em análogos de nucleotídeos . Os últimos servem como blocos de construção de veneno ( terminadores de cadeia ) para o DNA viral e do hospedeiro, causando respectivamente o efeito antiviral desejado e a toxicidade / efeitos colaterais da droga . Tomar inibidores da transcriptase reversa de análogos de fosfonato de nucleotídeos (NtARTIs ou NtRTIs) elimina diretamente a etapa inicial de fosforilação , mas as enzimas do hospedeiro ainda devem fosforilar o análogo de fosfonato de nucleotídeo para o estado de fosfonato-difosfato para atividade antiviral. Essas moléculas foram sintetizadas pela primeira vez por Antonin Holy na Academia de Ciências Tcheca e comercializadas pela Gilead .

  • O tenofovir , também conhecido como TDF, é um chamado 'pró-fármaco' com o composto ativo desativado por uma cadeia lateral molecular que se dissolve no corpo humano permitindo que uma dose baixa de tenofovir alcance o local de atividade desejada. Um exemplo da forma de pró-fármaco é tenofovir disoproxil fumarato com o nome comercial Viread (Gilead Sciences Inc USA). É aprovado nos EUA para o tratamento de HIV e hepatite B.
  • Adefovir , também conhecido como ADV ou bis-POM PMPA, tem nomes comerciais Preveon e Hepsera . Não foi aprovado pelo FDA para o tratamento do HIV devido a problemas de toxicidade, mas uma dose mais baixa foi aprovada para o tratamento da hepatite B.

Embora frequentemente listados em ordem cronológica, os NRTIs / NtRTIs são análogos de nucleosídeo / nucleotídeo da citidina, guanosina, timidina e adenosina:

Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs)

Os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs) são a terceira classe de medicamentos anti-retrovirais que foram desenvolvidos. Em todos os casos, as patentes permanecem em vigor até depois de 2007. Esta classe de medicamentos foi descrita pela primeira vez no Rega Institute for Medical Research ( Bélgica ).

Nucleosídeo inibidor da translocação da transcriptase reversa (NRTTIs)

Esta é uma nova classe de antivirais, sendo o MK-8591 ou Islatravir o primeiro agente deste grupo. Islatravir foi desenvolvido pela Merck & Co .. É um antiviral de longa ação disponível por via oral, sendo testado como TARV contra o HIV-1.

Inibidores de Portmanteau

Os pesquisadores desenvolveram moléculas que inibem duplamente a transcriptase reversa (RT) e a integrase (IN). Essas drogas são um tipo de " inibidores de portmanteau ".

Mecanismos de resistência aos inibidores da transcriptase reversa

Embora os NRTIs e os NNRTIs sejam igualmente eficazes para interromper a síntese do DNA e a replicação do HIV, o HIV pode desenvolver e acaba desenvolvendo mecanismos que conferem resistência do vírus aos medicamentos. HIV-1 RT não tem atividade de revisão. Isso, combinado com a pressão seletiva da droga, leva a mutações na transcriptase reversa que tornam o vírus menos suscetível a NRTIs e NNRTIs. Os resíduos de aspartato 110, 185 e 186 no domínio da polimerase da transcriptase reversa são importantes na ligação e incorporação de nucleotídeos. As cadeias laterais dos resíduos K65, R72 e Q151 interagem com o próximo nucleotídeo de entrada. Também importante é o L74, que interage com a fita molde para posicioná-la para o emparelhamento de bases com o nucleotídeo. A mutação desses aminoácidos principais resulta na incorporação reduzida dos análogos.

Resistência a NRTI

Existem dois mecanismos principais de resistência aos NRTI. O primeiro sendo a incorporação reduzida do análogo de nucleotídeo no DNA sobre o nucleotídeo normal. Isso resulta de mutações no domínio da polimerase N-terminal da transcriptase reversa que reduzem a afinidade da enzima ou a capacidade de se ligar ao fármaco. Um excelente exemplo desse mecanismo é a mutação M184V que confere resistência à lamivudina (3TC) e à emtricitabina (FTC). Outro conjunto bem caracterizado de mutações é o complexo Q151M encontrado no HIV multirresistente a drogas, que diminui a eficiência da transcriptase reversa na incorporação de NRTIs, mas não afeta a incorporação natural de nucleotídeos. O complexo inclui a mutação Q151M junto com A62V, V75I, F77L e F116Y. Um vírus com Q151M sozinho é intermediário resistente à zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) e ligeiramente resistente ao abacavir (ABC). Um vírus com Q151M complexado com as outras quatro mutações torna-se altamente resistente aos medicamentos acima e é adicionalmente resistente à lamivudina (3TC) e à emtricitabina (FTC).

O segundo mecanismo é a excisão ou remoção hidrolítica do fármaco incorporado ou pirofosforólise . Este é o reverso da reação da polimerase em que o pirofosfato / PPI liberado durante a incorporação de nucleotídeos reage com o fármaco incorporado (monofosfato) resultando na liberação do fármaco trifosfato. Isso 'desbloqueia' a cadeia de DNA, permitindo que ela seja estendida e a replicação continue. Mutações de aumento de excisão, tipicamente M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F e K219E / Q, são selecionadas pelos análogos de timidina AZT e D4T; e são, portanto, chamadas de mutações analógicas da timidina (TAMs). Outras mutações, incluindo inserções e deleções no fundo das mutações acima, também conferem resistência por meio de excisão melhorada.

Resistência a NNRTI

Os NNRTIs não se ligam ao sítio ativo da polimerase, mas em uma bolsa menos conservada perto do sítio ativo no subdomínio p66. Sua ligação resulta em uma mudança conformacional na transcriptase reversa que distorce o posicionamento dos resíduos que se ligam ao DNA, inibindo a polimerização. As mutações em resposta aos NNRTIs diminuem a ligação do fármaco a esta bolsa. O tratamento com um regime incluindo efavirenz (EFV) e nevirapina (NVP) normalmente resulta em mutações L100I, Y181C / I, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / H / L e G190A / S. Existem três mecanismos principais de resistência aos NNRTI. No primeiro NRTI, as mutações interrompem os contatos específicos entre o inibidor e a bolsa de ligação do NNRTI. Um exemplo disso são K103N e K101E que ficam na entrada da bolsa, bloqueando a entrada / ligação do medicamento. Um segundo mecanismo é a interrupção de interações importantes no interior do bolso. Por exemplo, Y181C e Y188L resultam na perda de anéis aromáticos importantes envolvidos na ligação de NNRTI. O terceiro tipo de mutações resulta em alterações na conformação geral ou no tamanho da bolsa de ligação do NNRTI. Um exemplo é o G190E, que cria um volume estérico no bolso, deixando pouco ou nenhum espaço para um NNRTI se ligar firmemente.

Veja também

Referências

links externos