Receptor (bioquímica) - Receptor (biochemistry)

Um exemplo de receptores de membrana .
  1. Ligantes, localizados fora da célula
  2. Os ligantes se conectam a proteínas receptoras específicas com base na forma do sítio ativo da proteína.
  3. O receptor libera um mensageiro assim que o ligante se conecta ao receptor.

Em bioquímica e farmacologia , os receptores são estruturas químicas, compostas por proteínas , que recebem e transduzem sinais que podem ser integrados em sistemas biológicos. Esses sinais são tipicamente mensageiros químicos que se ligam a um receptor e causam alguma forma de resposta celular / tecidual, por exemplo, uma mudança na atividade elétrica de uma célula. Existem três maneiras principais de classificar a ação do receptor: retransmissão de sinal, amplificação ou integração. A retransmissão envia o sinal adiante, a amplificação aumenta o efeito de um único ligante e a integração permite que o sinal seja incorporado em outra via bioquímica.

As proteínas receptoras podem ser classificadas por sua localização. Receptores transmembranares incluem canais de iões dependentes de ligandos , receptores acoplados à proteína G , e ligados a enzima receptores hormonais . Receptores intracelulares são aqueles encontrados dentro da célula e incluem receptores citoplasmáticos e receptores nucleares . Uma molécula que se liga a um receptor é chamada de ligante e pode ser uma proteína, um peptídeo (proteína curta) ou outra molécula pequena , como um neurotransmissor , hormônio , medicamento farmacêutico, toxina, íon de cálcio ou partes externas de um vírus ou micróbio. Uma substância produzida endogenamente que se liga a um determinado receptor é referida como seu ligante endógeno. Por exemplo, o ligante endógeno para o receptor nicotínico da acetilcolina é a acetilcolina , mas também pode ser ativado pela nicotina e bloqueado pelo curare . Receptores de um tipo específico estão ligados a vias bioquímicas celulares específicas que correspondem ao sinal. Embora numerosos receptores sejam encontrados na maioria das células, cada receptor se ligará apenas a ligantes de uma estrutura particular. Isso foi comparado de forma análoga a como as fechaduras só aceitam chaves com formatos específicos . Quando um ligante se liga a um receptor correspondente, ele ativa ou inibe a via bioquímica associada ao receptor.

Estrutura

Receptor transmembrana: E = espaço extracelular; I = espaço intracelular; P = membrana plasmática

As estruturas dos receptores são muito diversas e incluem as seguintes categorias principais, entre outras:

  • Tipo 1: Canais de íons controlados por ligante (receptores ionotrópicos) - Esses receptores são normalmente os alvos de neurotransmissores rápidos, como acetilcolina (nicotínico) e GABA ; a ativação desses receptores resulta em mudanças no movimento de íons através de uma membrana. Eles têm uma estrutura heteromérica em que cada subunidade consiste no domínio de ligação do ligante extracelular e um domínio transmembranar que inclui quatro hélices alfa transmembrana . As cavidades de ligação ao ligante estão localizadas na interface entre as subunidades.
  • Tipo 2: receptores acoplados à proteína G ( receptores metabotrópicos) - Esta é a maior família de receptores e inclui os receptores para vários hormônios e transmissores lentos, por exemplo, dopamina, glutamato metabotrópico. Eles são compostos por sete hélices alfa transmembrana. As alças que conectam as hélices alfa formam domínios extracelulares e intracelulares. O local de ligação para ligantes peptídicos maiores está geralmente localizado no domínio extracelular, enquanto o local de ligação para ligantes não peptídicos menores está frequentemente localizado entre as sete hélices alfa e uma alça extracelular. Os receptores acima mencionados são acoplados a diferentes sistemas efectores intracelular através de proteínas G . As proteínas G são heterotrímeros constituídos por 3 subunidades: α (alfa), β (beta) e γ (gama). No estado inativo, as três subunidades se associam e a subunidade α liga o PIB. A ativação da proteína G causa uma mudança conformacional, que leva à troca de GDP por GTP. A ligação do GTP à subunidade α causa a dissociação das subunidades β e γ. Além disso, as três subunidades, α, β e γ têm quatro classes principais adicionais com base em sua sequência primária. Estes incluem G s , G i , G q e G 12 .
  • Tipo 3: receptores ligados à quinase e relacionados (ver " Receptor tirosina quinase " e " Receptor ligado à enzima ") - Eles são compostos por um domínio extracelular contendo o local de ligação do ligante e um domínio intracelular, frequentemente com função enzimática, ligado por uma única hélice alfa transmembrana. O receptor de insulina é um exemplo.
  • Tipo 4: Receptores nucleares - embora sejam chamados de receptores nucleares, na verdade estão localizados no citoplasma e migram para o núcleo após se ligarem a seus ligantes. Eles são compostos por uma região de ligação ao ligante C-terminal , um domínio de ligação ao DNA central (DBD) e um domínio N-terminal que contém a região AF1 (função de ativação 1). A região central possui dois dedos de zinco que são responsáveis ​​por reconhecer as sequências de DNA específicas desse receptor. O terminal N interage com outros fatores de transcrição celular de uma maneira independente de ligante; e, dependendo dessas interações, pode modificar a ligação / atividade do receptor. Os receptores de esteróides e hormônios tireoidianos são exemplos de tais receptores.

Os receptores de membrana podem ser isolados das membranas celulares por procedimentos de extração complexos usando solventes , detergentes e / ou purificação por afinidade .

As estruturas e ações dos receptores podem ser estudadas usando métodos biofísicos, como cristalografia de raios-X , RMN , dicroísmo circular e interferometria de polarização dupla . Simulações de computador do comportamento dinâmico de receptores têm sido usadas para obter compreensão de seus mecanismos de ação.

Vinculação e ativação

A ligação do ligante é um processo de equilíbrio . Ligantes se ligam a receptores e se dissociam deles de acordo com a lei de ação de massa na seguinte equação, para um ligante L e receptor, R. Os colchetes em torno das espécies químicas denotam suas concentrações.

Uma medida de quão bem uma molécula se ajusta a um receptor é sua afinidade de ligação, que está inversamente relacionada à constante de dissociação K d . Um bom ajuste corresponde a alta afinidade e baixo K d . A resposta biológica final (por exemplo , cascata de segundo mensageiro , contração muscular), só é alcançada depois que um número significativo de receptores são ativados.

A afinidade é uma medida da tendência de um ligante de se ligar ao seu receptor. A eficácia é a medida do ligante ligado para ativar seu receptor.

Agonistas contra antagonistas

Espectro de eficácia dos ligantes do receptor.

Nem todo ligante que se liga a um receptor também ativa esse receptor. Existem as seguintes classes de ligantes:

  • Os agonistas (completos) são capazes de ativar o receptor e resultar em uma forte resposta biológica. O ligante endógeno natural com maior eficácia para um determinado receptor é, por definição, um agonista completo (100% de eficácia).
  • Os agonistas parciais não ativam os receptores com eficácia máxima, mesmo com ligação máxima, causando respostas parciais em comparação com os agonistas completos (eficácia entre 0 e 100%).
  • Os antagonistas se ligam aos receptores, mas não os ativam. Isso resulta em um bloqueio do receptor, inibindo a ligação de agonistas e agonistas inversos. Os antagonistas do receptor podem ser competitivos (ou reversíveis) e competir com o agonista pelo receptor, ou podem ser antagonistas irreversíveis que formam ligações covalentes (ou ligações não covalentes de afinidade extremamente alta) com o receptor e o bloqueiam completamente. O inibidor da bomba de prótons omeprazol é um exemplo de antagonista irreversível. Os efeitos do antagonismo irreversível só podem ser revertidos pela síntese de novos receptores.
  • Os agonistas inversos reduzem a atividade dos receptores ao inibir sua atividade constitutiva (eficácia negativa).
  • Moduladores alostéricos : eles não se ligam ao local de ligação do agonista do receptor, mas em locais específicos de ligação alostérica, através dos quais eles modificam o efeito do agonista. Por exemplo, os benzodiazepínicos (BZDs) ligam-se ao sítio BZD no receptor GABA A e potencializam o efeito do GABA endógeno.

Observe que a ideia de agonismo e antagonismo do receptor se refere apenas à interação entre receptores e ligantes e não aos seus efeitos biológicos.

Atividade constitutiva

Diz-se que um receptor que é capaz de produzir uma resposta biológica na ausência de um ligando ligado exibe "atividade constitutiva". A atividade constitutiva de um receptor pode ser bloqueada por um agonista inverso . Os medicamentos anti-obesidade rimonabant e taranabant são agonistas inversos do receptor canabinoide CB1 e, embora tenham produzido perda de peso significativa, ambos foram retirados devido a uma alta incidência de depressão e ansiedade, que se acredita estarem relacionados à inibição da atividade constitutiva de o receptor canabinóide.

O receptor GABA A tem atividade constitutiva e conduz alguma corrente basal na ausência de um agonista. Isso permite que a beta carbolina atue como um agonista inverso e reduza a corrente abaixo dos níveis basais.

Mutações em receptores que resultam em aumento da atividade constitutiva são a base de algumas doenças hereditárias, como puberdade precoce (devido a mutações nos receptores do hormônio luteinizante) e hipertireoidismo (devido a mutações nos receptores do hormônio estimulador da tireoide).

Teorias da interação droga-receptor

Ocupação

As primeiras formas da teoria farmacológica dos receptores afirmavam que o efeito de uma droga é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados. Além disso, o efeito da droga cessa à medida que o complexo droga-receptor se dissocia.

Ariëns & Stephenson introduziram os termos "afinidade" e "eficácia" para descrever a ação dos ligantes ligados aos receptores.

  • Afinidade : A capacidade de um medicamento se combinar com um receptor para criar um complexo medicamento-receptor.
  • Eficácia : A capacidade de um complexo receptor de drogas para iniciar uma resposta.

Avaliar

Em contraste com a Teoria da Ocupação aceita , a Teoria da Taxa propõe que a ativação dos receptores é diretamente proporcional ao número total de encontros de uma droga com seus receptores por unidade de tempo. A atividade farmacológica é diretamente proporcional às taxas de dissociação e associação, não ao número de receptores ocupados:

  • Agonista: Uma droga de rápida associação e rápida dissociação.
  • Agonista parcial: Um medicamento com uma associação intermediária e uma dissociação intermediária.
  • Antagonista: uma droga com associação rápida e dissociação lenta

Ajuste induzido

À medida que uma droga se aproxima de um receptor, o receptor altera a conformação de seu local de ligação para produzir o complexo receptor-droga.

Receptores Sobressalentes

Em alguns sistemas de receptores (por exemplo, acetilcolina na junção neuromuscular no músculo liso), os agonistas são capazes de eliciar a resposta máxima em níveis muito baixos de ocupação do receptor (<1%). Assim, esse sistema tem receptores sobressalentes ou uma reserva de receptor. Esse arranjo produz uma economia de produção e liberação de neurotransmissores.

Regulamento do receptor

As células podem aumentar ( regular para cima ) ou diminuir ( regular para baixo ) o número de receptores para um determinado hormônio ou neurotransmissor para alterar sua sensibilidade a moléculas diferentes. Este é um mecanismo de feedback de ação local .

  • Alteração na conformação do receptor de forma que a ligação do agonista não ative o receptor. Isso é visto com receptores de canais iônicos.
  • O desacoplamento das moléculas efetoras do receptor é observado com os receptores acoplados à proteína G.
  • Seqüestro de receptores (internalização), por exemplo, no caso de receptores de hormônios.

Exemplos e Ligantes

Os ligantes para receptores são tão diversos quanto seus receptores. Os GPCRs (7TMs) são uma família particularmente vasta, com pelo menos 810 membros. Existem também LGICs para pelo menos uma dúzia de ligantes endógenos e muitos mais receptores possíveis por meio de diferentes composições de subunidades. Alguns exemplos comuns de ligantes e receptores incluem:

Canais iônicos e receptores acoplados à proteína G

Alguns exemplos de receptores ionotrópicos (LGIC) e metabotrópicos (especificamente, GPCRs) são mostrados na tabela abaixo. Os principais neurotransmissores são o glutamato e o GABA; outros neurotransmissores são neuromoduladores . Esta lista não é exaustiva.

Ligante Endógeno Receptor de canal iônico (LGIC) Receptor acoplado à proteína G (GPCR)
Receptores Corrente de íon Ligante Exógeno Receptores Proteína G Ligante Exógeno
Glutamato iGluRs : receptores NMDA ,
AMPA e Kainate
Na + , K + , Ca 2+ Cetamina Receptores de glutamato : mGluRs Gq ou Gi / o -
GABA GABA A
(incluindo GABA A -rho )
Cl - > HCO - 3 Benzodiazepínicos GABA B receptor Gi / o Baclofen
Acetilcolina nAChR Na + , K + , Ca 2+ Nicotina mAChR Gq ou Gi Muscarina
Glicina Receptor de glicina (GlyR) Cl - > HCO - 3 Estricnina - - -
Serotonina Receptor 5-HT 3 Na + , K + Cereulide 5-HT1-2 ou 4-7 Gs, Gi / o ou Gq -
ATP Receptores P2X Ca 2+ , Na + , Mg 2+ BzATP Receptores P2Y Gs, Gi / o ou Gq -
Dopamina Sem canais iônicos - - Receptor de dopamina Gs ou Gi / o -

Receptores ligados a enzimas

Os receptores ligados a enzimas incluem receptor tirosina quinases (RTKs), proteína quinase específica de serina / treonina, como na proteína morfogenética óssea e guanilato ciclase, como no receptor do fator natriurético atrial. Dos RTKs, 20 classes foram identificadas, com 58 RTKs diferentes como membros. Alguns exemplos são mostrados abaixo:

Classe RTK / Família Receptor Membro Ligante Endógeno Ligante Exógeno
eu EGFR EGF Gefitinib
II Receptor de insulina Insulina Chaetocromina
4 VEGFR VEGF Lenvatinib

Receptores intracelulares

Os receptores podem ser classificados com base em seu mecanismo ou em sua posição na célula. 4 exemplos de LGIC intracelular são mostrados abaixo:

Receptor Ligando Corrente de íon
canais de íons controlados por nucleotídeos cíclicos cGMP ( visão ), cAMP e cGTP ( olfato ) Na + , K +
Receptor IP 3 IP 3 Ca 2+
Receptores ATP intracelulares ATP (fecha o canal) K +
Receptor de Ryanodine Ca 2+ Ca 2+

Papel nas doenças genéticas

Muitos distúrbios genéticos envolvem defeitos hereditários nos genes do receptor. Freqüentemente, é difícil determinar se o receptor não é funcional ou se o hormônio é produzido em nível reduzido; isso dá origem ao grupo "pseudo-hipo-" de distúrbios endócrinos , em que parece haver uma diminuição do nível hormonal, embora na verdade seja o receptor que não está respondendo suficientemente ao hormônio.

No sistema imunológico

Os principais receptores no sistema imunitário são receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), toll-like receptors (TLR), assassinas activadas e receptores assassino de inibidor (KARS e KIRs), receptores do complemento , receptores Fc , receptores de culas B e receptores das células T .

Veja também

Notas

Referências

links externos