Reboxetina - Reboxetine
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Edronax, outros |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
Por via oral ( comprimidos ) |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | ≥94% |
Ligação proteica | 97-98% |
Metabolismo | Fígado ( mediado pelo CYP3A4 ) |
Meia-vida de eliminação | 12-12,5 horas |
Excreção | Urina (78%; 9-10% inalterada) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 19 H 23 N O 3 |
Massa molar | 313,397 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidade | Racemate |
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(o que é isso?) (verificar) |
A reboxetina , vendida sob a marca Edronax entre outros, é um medicamento da classe dos inibidores da recaptação da norepinefrina (NRI), comercializado como um antidepressivo pela Pfizer para uso no tratamento da depressão maior , embora também tenha sido usado off-label para pânico transtorno e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). É aprovado para uso em muitos países em todo o mundo, mas não foi aprovado para uso nos Estados Unidos . Embora sua eficácia como antidepressivo tenha sido contestada em vários relatórios publicados, sua popularidade continuou a aumentar.
Usos médicos
Transtorno depressivo maior
Tem havido muito debate sobre se a reboxetina é mais eficaz do que o placebo no tratamento da depressão. De acordo com uma meta-análise de 2009 de 12 antidepressivos de segunda geração, a reboxetina não foi mais eficaz do que o placebo e foi "significativamente menos" eficaz e menos aceitável do que os outros medicamentos no tratamento da fase aguda de adultos com depressão maior unipolar .
O MHRA britânico disse em setembro de 2011 que o estudo tinha várias limitações e que "No geral, o equilíbrio entre benefícios e riscos da reboxetina permanece positivo em sua indicação autorizada". Uma revisão no Reino Unido e na Europa dos dados disponíveis de eficácia e segurança confirmou que a reboxetina tem benefícios sobre o placebo em sua indicação autorizada. A eficácia foi claramente demonstrada em pacientes com depressão severa ou muito severa.
De acordo com uma revisão sistemática e meta-análise do IQWiG , incluindo dados não publicados, os dados publicados sobre a reboxetina superestimaram o benefício da reboxetina contra o placebo em até 115% e da reboxetina contra os SSRIs em até 23%, e também subestimaram os danos, concluindo que a reboxetina era um antidepressivo ineficaz e potencialmente prejudicial. O estudo também mostrou que quase três quartos dos dados de pacientes que participaram de ensaios com a reboxetina não foram publicados pela Pfizer.
Uma revisão sistemática de 2018 e meta-análise de rede comparando a eficácia e aceitabilidade de 21 drogas antidepressivas concluiu que a reboxetina foi significativamente menos eficaz do que outros antidepressivos testados.
Síndrome do pânico
Em um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo, a reboxetina melhorou significativamente os sintomas do transtorno do pânico. Outro ensaio clínico randomizado que comparou a paroxetina à reboxetina descobriu que a paroxetina superou significativamente a reboxetina como tratamento para o transtorno do pânico. Apesar dessa descoberta desanimadora, um ensaio clínico aberto examinando a eficácia da reboxetina no transtorno de pânico resistente a ISRS demonstrou benefício significativo do tratamento com reboxetina.
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
Numerosos ensaios clínicos forneceram suporte para a eficácia da reboxetina no tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em curto e longo prazo e em crianças / adolescentes e adultos.
Outros usos
Uma série de casos e um estudo piloto aberto demonstraram a eficácia da reboxetina no tratamento da bulimia nervosa . A reboxetina também pode ter eficácia no tratamento da enurese noturna pediátrica resistente à terapia . Um estudo piloto demonstrou a eficácia da reboxetina no tratamento da narcolepsia . Ensaios individuais e metanálises sugerem que a reboxetina pode atenuar o ganho de peso induzido por antipsicóticos e há alguma evidência de um benefício na depressão e, possivelmente, em outros sintomas de esquizofrenia quando adicionada ao tratamento antipsicótico.
Contra-indicações
A reboxetina é contra-indicada no glaucoma de ângulo estreito , doença cardiovascular, epilepsia , transtorno bipolar , retenção urinária , hipertrofia prostática, pacientes concomitantemente em IMAO e hipersensíveis à reboxetina ou a qualquer um de seus excipientes.
Efeitos adversos
Efeitos adversos muito comuns (incidência> 10%) incluem insônia, tontura, boca seca, prisão de ventre, náusea e sudorese excessiva.
Os efeitos adversos comuns (1–10%) incluem perda de apetite, agitação, ansiedade, dor de cabeça, inquietação, sensação de formigamento, paladar distorcido, dificuldade em ver perto ou longe (problemas de acomodação ), batimento cardíaco acelerado, palpitações cardíacas , relaxamento de vasos sanguíneos que levam à pressão arterial baixa, pressão alta, vômito, erupção cutânea, sensação de esvaziamento incompleto da bexiga, infecção do trato urinário, micção dolorosa ou difícil, retenção urinária , disfunção erétil, dor ou atraso ejaculatório e calafrios.
Uma meta-análise de 2009 descobriu que a reboxetina foi significativamente menos bem tolerada do que os outros 11 antidepressivos de segunda geração comparados na análise.
Overdose
A reboxetina é considerada um antidepressivo de risco relativamente baixo em overdose . Os sintomas são os seguintes:
- Suando
- Taquicardia
- Mudanças na pressão sanguínea
Interações
Devido à sua dependência do CYP3A4 , a O- desetilação da reboxetina é marcadamente inibida pela papaverina e pelo cetoconazol . Inibe fracamente o CYP2D6 e o CYP3A4 . A reboxetina é um inibidor de nível intermediário da glicoproteína-P , o que lhe confere potencial para interagir com ciclosporina , tacrolimo , paroxetina , sertralina , quinidina , fluoxetina , fluvoxamina .
Farmacologia
Farmacodinâmica
Local | K i (nM) |
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SERT | 273,5 |
INTERNET | 13,4 |
DAT | > 10.000 |
5-HT 1A | > 10.000 |
5-HT 1B | > 10.000 |
5-HT 1D | > 10.000 |
5-HT 2A | > 10.000 |
5-HT 2C | 457 |
α 1A | 11.900 |
α 2A | > 10.000 |
D 2 | > 10.000 |
D 3 | > 10.000 |
H 1 | 312 |
mACh | 6.700 |
nACh | WL |
GIRK | WL |
A reboxetina é um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) bastante seletivo , com seletividade de aproximadamente 20 vezes para o transportador de norepinefrina (NET) em relação ao transportador de serotonina (SERT). Apesar dessa seletividade, a reboxetina inibe ligeiramente a recaptação da serotonina em doses terapêuticas. Não interage nem inibe o transportador de dopamina (DAT).
Foi descoberto que a reboxetina inibe os GIRKs tanto cerebrais quanto cardíacos , uma característica que compartilha com a atomoxetina NRI .
Farmacocinética
Ambos os enantiómeros ( R , R ) - (-) e ( S , S ) - (+) - da reboxetina são metabolizados predominantemente pela isoenzima CYP3A4 . O metabólito primário da reboxetina é O- desetilreboxetina, e também existem três metabólitos menores - Fenol A, Fenol B e UK1, sendo o Fenol B o menor.
Química
A reboxetina tem dois centros quirais . Assim, podem existir quatro estereoisômeros, os isômeros ( R , R ) -, ( S , S ) -, ( R , S ) - e ( S , R ). O ingrediente ativo da reboxetina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros , o ( R , R ) - (-) - e ( S , S ) - (+) - isômero.
História
A reboxetina foi descoberta em Farmitalia-Carlo Erba e foi publicada pela primeira vez em 1984; Farmitalia fez os primeiros estudos clínicos. A Farmitalia foi adquirida pela Pharmacia em 1993, e a Pharmacia, por sua vez, foi adquirida pela Pfizer em 2003.
Foi aprovado pela primeira vez na Europa em 1997 e provisoriamente aprovado pelo FDA em 1999. Em 2001, o FDA emitiu para a Pfizer uma carta "não aprovável" com base em testes clínicos que o FDA havia exigido quando emitiu a carta de aprovação preliminar.
Em 2010, o Instituto Alemão de Qualidade e Eficiência em Cuidados de Saúde (IQEHC) publicou os resultados de uma meta-análise de dados de ensaios clínicos para reboxetina na depressão aguda, que incluiu dados sobre cerca de 3.000 indivíduos que a Pfizer nunca publicou, mas mencionou; O IQEHC vasculhou as publicações da Pfizer e as aprovações de reboxetina e determinou que esses dados estavam faltando no registro de publicação. A análise do conjunto completo de dados resultou em que a reboxetina não foi mais eficaz do que o placebo, mas teve mais efeitos colaterais do que o placebo e mais do que a fluoxetina ; o artigo levou a críticas generalizadas e agudas à Pfizer e a apelos mais fortes para a publicação de todos os dados de ensaios clínicos.
Sociedade e cultura
Nomes de marcas
Edronax é a marca registrada da reboxetina em todos os países de língua inglesa que a aprovaram para uso clínico. Os nomes das marcas incluem (onde † indica um produto que não é mais comercializado):
- Davedax ( TI )
- Edronax ( AU , AT , BE , CZ , DK , FI , DE , IE , IL , IT , MX , NZ , NO , PH , PL , PT , ZA , SE , CH , TH , TR , UK )
- Irenor ( ES )
- Norebox ( ES )
- Prolift ( AR , † BR , CL , VE † )
- Solvex ( DE )
- Yeluoshu ( CN )
- Zuolexin ( CN )