Raloxifeno - Raloxifene
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Evista, Optruma, outros |
| Outros nomes | Keoxifene; Pharoxifene; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a698007 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Aula de drogas | Modulador seletivo do receptor de estrogênio |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 2% |
| Ligação proteica | > 95% |
| Metabolismo |
Fígado , intestinos ( glucuro- nidação ); Sistema CYP450 não envolvido |
| Meia-vida de eliminação | Dose única: 28 horas Dose múltipla: 33 horas |
| Excreção | Fezes |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,212,655 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 28 H 27 N O 4 S |
| Massa molar | 473,59 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
O raloxifeno , vendido sob a marca Evista, entre outros, é um medicamento usado para prevenir e tratar a osteoporose em mulheres na pós-menopausa e naquelas em uso de glicocorticoides . Para a osteoporose, é menos preferido do que os bifosfonatos . Também é usado para reduzir o risco de câncer de mama em pacientes de alto risco. É tomado por via oral .
Os efeitos colaterais comuns incluem ondas de calor , cãibras nas pernas , inchaço e dores nas articulações . Os efeitos colaterais graves podem incluir coágulos sanguíneos e acidente vascular cerebral . O uso durante a gravidez pode prejudicar o bebê. O medicamento pode piorar os sintomas menstruais . O raloxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) e, portanto, um agonista - antagonista misto do receptor de estrogênio (ER). Possui efeitos estrogênicos nos ossos e efeitos antiestrogênicos nas mamas e útero .
O raloxifeno foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1997. Ele está disponível como medicamento genérico . Em 2017, era o 330º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 900 mil prescrições.
Usos médicos
O raloxifeno é usado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas . É utilizado na dosagem de 60 mg / dia para prevenção e tratamento da osteoporose. No caso de prevenção ou tratamento da osteoporose, suplementos de cálcio e vitamina D devem ser adicionados à dieta se a ingestão diária for inadequada.
O raloxifeno é usado para reduzir o risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. É utilizado na dosagem de 60 mg / dia para essa indicação. No ensaio clínico Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) , o raloxifene diminuiu o risco de todos os tipos de câncer de mama em 62%, de câncer de mama invasivo em 72% e de câncer de mama invasivo em receptor de estrogênio positivo em 84%. Por outro lado, não reduz o risco de câncer de mama negativo para receptor de estrogênio. Não houve diferenças óbvias na eficácia do raloxifeno no estudo MORE para prevenção do câncer de mama na dosagem de 60 mg / m 2 / dia em relação a 120 mg / m 2 / dia. No ensaio Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), 60 mg / dia de raloxifeno foi 78% tão eficaz quanto 20 mg / dia de tamoxifeno na prevenção do câncer de mama não invasivo. Mulheres com níveis indetectáveis de estradiol (<2,7 pg / mL) têm um risco naturalmente baixo de câncer de mama e, em contraste com mulheres com níveis detectáveis de estradiol, não experimentam benefício significativo com raloxifeno em termos de redução do risco de câncer de mama.
Contra-indicações
O raloxifeno é contra - indicado em mulheres que amamentam ou que estão ou podem engravidar . Também pode ser motivo de preocupação para mulheres com história ativa ou anterior de eventos tromboembólicos venosos , incluindo trombose venosa profunda , embolia pulmonar e trombose venosa retiniana .
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais comuns do raloxifeno incluem ondas de calor (25–28% vs. 18–21% para placebo ), secura vaginal e cãibras nas pernas (geralmente leves; 5,5% vs. 1,9% para placebo). O raloxifeno não causa dor nas mamas , hiperplasia endometrial , sangramento menstrual ou câncer endometrial . Não parece afetar a cognição ou a memória . Raloxifeno é um teratogênio ; ou seja, pode causar anormalidades de desenvolvimento, como defeitos congênitos .
O raloxifeno raramente pode causar a formação de coágulos sanguíneos graves nas pernas , pulmões ou olhos . Outras reações experimentadas incluem inchaço / dor nas pernas, dificuldade para respirar, dor no peito e alterações na visão. Avisos de caixa preta foram adicionados ao rótulo do raloxifeno em 2007, alertando sobre risco aumentado de morte devido a acidente vascular cerebral para mulheres na pós-menopausa com doença coronariana documentada ou com risco aumentado de eventos coronarianos maiores, bem como risco aumentado de trombose venosa profunda e embolia pulmonar . O risco de tromboembolismo venoso com raloxifeno aumenta várias vezes em mulheres pós-menopáusicas ( RR = 3,1). O raloxifeno apresenta menor risco de tromboembolismo do que o tamoxifeno. No estudo MORE, o raloxifeno causou uma redução de 40% no risco de eventos cardiovasculares em mulheres com risco aumentado de doença arterial coronariana , embora não tenha havido redução nos eventos cardiovasculares para o grupo como um todo.
Um relatório de setembro de 2009 da Agência de Saúde e Serviços Humanos para Pesquisa e Qualidade em Saúde sugere que o tamoxifeno e o raloxifeno, usados para tratar o câncer de mama, reduzem significativamente o câncer de mama invasivo na meia-idade e em mulheres mais velhas, mas também aumentam o risco de efeitos colaterais adversos.
Um recente relatório de caso humano em julho de 2016 sugere que o raloxifeno pode, de fato, em algum ponto, também estimular o crescimento do câncer de mama, levando a uma redução da doença avançada do câncer de mama com a retirada do medicamento.
Ao contrário de outros SERMs, como o tamoxifeno , o raloxifeno não apresenta risco de hiperplasia uterina ou câncer endometrial ( RR = 0,8).
O raloxifeno não aumenta a incidência de dor ou sensibilidade mamária em mulheres pós-menopáusicas.
Overdose
O raloxifeno foi estudado em ensaios clínicos numa gama posológica de 30 a 600 mg / dia e foi bem tolerado em todas as dosagens.
Farmacologia
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O raloxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) e, portanto, um agonista e antagonista misto do receptor de estrogênio (ER) em diferentes tecidos . Possui atividade estrogênica em alguns tecidos, como osso e fígado , e atividade antiestrogênica em outros tecidos, como mama e útero . Sua afinidade (K d ) pelo ERα é de aproximadamente 50 pM, que é semelhante à do estradiol . Em relação ao estradiol, foi relatado que o raloxifeno possui cerca de 8 a 34% da afinidade para o ERα e 0,5 a 76% da afinidade para o ERβ . O raloxifeno atua como um agonista parcial do ERα e como um antagonista puro do ERβ. Em contraste com os ERs clássicos, o raloxifeno é um agonista do receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER) ( EC 50 = 10–100 nM), um receptor de estrogênio de membrana .
Efeitos clínicos
O raloxifeno tem efeitos antiestrogênicos nas glândulas mamárias em estudos pré-clínicos . Em conformidade, o raloxifeno reduz a densidade da mama em mulheres na pós-menopausa , um conhecido fator de risco para câncer de mama . Não estimula o útero em mulheres na pós-menopausa e não resulta em aumento do risco de espessamento endometrial , sangramento vaginal , hiperplasia endometrial ou câncer endometrial . Ao mesmo tempo, o raloxifeno tem efeito antiestrogênico mínimo no útero em mulheres na pré-menopausa . Isso pode ser devido à exposição inadequada do tecido uterino ao raloxifeno nesses indivíduos ricos em estrogênio.
Em mulheres na pré-menopausa, o raloxifeno aumenta os níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol . Por outro lado, em mulheres pós-menopáusicas, descobriu-se que o raloxifeno reduz os níveis de gonadotrofinas , hormônio luteinizante (LH) e FSH, embora não afete os níveis de estradiol. O raloxifeno também diminui os níveis de prolactina em mulheres na pós-menopausa. Nos homens, descobriu-se que o raloxifeno desinibe o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (eixo HPG) e, assim, aumenta os níveis totais de testosterona . Devido ao aumento simultâneo nos níveis de globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG), os níveis de testosterona livre freqüentemente permanecem inalterados em homens durante a terapia com raloxifeno.
O raloxifeno tem efeitos estrogênicos na síntese de proteínas do fígado . Aumenta os níveis de SHBG em mulheres pré e pós - menopáusicas , bem como em homens. O medicamento diminui os níveis de totais e a lipoproteína de baixa densidade (LDL) de colesterol , a proteína C-reactiva , apolipoproteína B , e homocisteína . Por outro lado, tem pouco efeito sobre os níveis de triglicerídeos e lipoproteína de alta densidade (HDL). O raloxifeno demonstrou inibir a oxidação do colesterol LDL in vitro . Descobriu-se que o medicamento diminui os níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) em mulheres na pré e pós-menopausa, bem como em homens. Também foi descoberto que aumenta os níveis da proteína 3 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP-3) em mulheres na pré e pós-menopausa. Devido à ativação dos receptores de estrogênio no fígado, o raloxifeno tem efeitos pró- coaguladores , como diminuição dos níveis de fibrinogênio e influência dos níveis de outros fatores de coagulação . Por essas razões, o raloxifeno aumenta o risco de trombose .
O raloxifeno aumenta a densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa, mas diminui em mulheres na pré-menopausa. No ensaio MORE, o risco de fraturas vertebrais diminuiu 30% e a densidade mineral óssea aumentou na coluna (2,1% com 60 mg, 2,4% com 120 mg) e colo do fêmur (2,6% com 60 mg, 2,7 % a 120 mg). Foi descoberto que possui efeitos estrogênicos no tecido adiposo em mulheres na pós-menopausa, promovendo uma mudança de uma distribuição de gordura andróide para uma distribuição de gordura ginóide . O medicamento foi encontrado para aumentar os níveis de leptina , uma adipocina .
| Medicamento | Seios | Osso | Fígado | Útero | Vagina | Cérebro | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lipídios | Coagulação | SHBG | IGF-1 | Ondas de calor | Gonadotrofinas | |||||||||
| Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| "Ideal SERM" | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
| Bazedoxifeno | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
| Clomifeno | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
| Lasofoxifeno | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
| Ospemifeno | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
| Raloxifeno | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
| Tamoxifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Toremifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Efeito: + = Estrogênico / agonístico . ± = Misto ou neutro. - = Antiestrogênico / antagonista . Nota: SERMs geralmente aumentam os níveis de gonadotrofina em homens hipogonadais e eugonadais, bem como em mulheres na pré-menopausa (antiestrogênicos), mas diminuem os níveis de gonadotrofinas em mulheres na pós-menopausa (estrogênicos). Fontes: Ver template. | ||||||||||||||
Farmacocinética
Absorção
A absorção do raloxifeno é de aproximadamente 60%. No entanto, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem , a biodisponibilidade absoluta do raloxifeno é de apenas 2,0%. O raloxifeno é rapidamente absorvido pelos intestinos após administração oral . Os níveis plasmáticos máximos de raloxifeno ocorrem 0,5 a 6 horas após uma dose oral. Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis tratadas com 60 mg / dia de raloxifeno, os níveis máximos de raloxifeno circulante normalizados por dose e peso corporal foram (isto é, dividido por (mg / kg)), 0,50 ng / mL (500 pg / mL) após uma dose única e 1,36 ng / mL (1.360 pg / mL após doses múltiplas).
Distribuição
O raloxifeno é amplamente distribuído por todo o corpo. Há ampla distribuição de raloxifeno no fígado , soro , pulmões e rins . O volume de distribuição do raloxifeno com uma dose oral única de 30 a 150 mg é de aproximadamente 2348 L / kg, o que corresponde a ~ 170.000 L para uma pessoa de 72 kg. Tanto o raloxifeno quanto seus metabólitos de glicuronídeo apresentam alta ligação às proteínas plasmáticas (> 95%), incluindo a albumina e a glicoproteína ácida α 1 , mas não à globulina de ligação ao hormônio sexual . Mais especificamente, o raloxifeno liga-se 98,2 ± 0,4% às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
O raloxifeno é metabolizado no fígado e sofre reciclagem entero-hepática . É metabolizado exclusivamente por glucuronidação e não é metabolizado pelo sistema do citocromo P450 . Menos de 1% do material radiomarcado no plasma compreende raloxifeno não conjugado. Os metabólitos do raloxifeno incluem vários glicuronídeos . A meia-vida de eliminação do raloxifeno após uma dose única é de 27,7 horas (1,2 dias), enquanto sua meia-vida no estado estacionário na dosagem de 60 mg / dia é de 15,8 a 86,6 horas (0,7-3,6 dias), com uma média de 32,5 horas (1,4 dias). A meia-vida prolongada do raloxifeno é atribuída à recirculação entero-hepática e sua alta ligação às proteínas plasmáticas. O raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconvertidos por metabolismo reversível e reciclagem entero-hepática, o que prolonga a meia-vida de eliminação do raloxifeno com administração oral. O medicamento é desconjugado em sua forma ativa em uma variedade de tecidos, incluindo fígado, pulmões, baço , osso , útero e rins.
Eliminação
O raloxifeno é excretado principalmente na bílis e é eliminado nas fezes . Menos de 0,2% de uma dose é excretada inalterada na urina e menos de 6% de uma dose é excretada na urina como conjugados de glucuronídeo.
Química
O cloridrato de raloxifeno tem a fórmula empírica C 28 H 27 NO 4 S • HCl, que corresponde a um peso molecular de 510,05 g / mol. O cloridrato de raloxifeno é um sólido esbranquiçado a amarelo claro que é ligeiramente solúvel em água.
O raloxifeno é um derivado do benzotiofeno e é estruturalmente distinto dos SERMs do trifeniletileno, como o tamoxifeno , o clomifeno e o toremifeno . É o único SERM de benzotiofeno que foi comercializado. Um SERM de benzotiofeno que não foi comercializado é o arzoxifeno (LY-353381). O bazedoxifeno (Duavee, Viviant) e o pipendoxifeno (ERA-923) são estruturalmente relacionados ao raloxifeno, mas tecnicamente não são benzotiofenos e, em vez disso, são indóis .
História
O raloxifeno foi aprovado nos Estados Unidos para a prevenção da osteoporose pós-menopausa em 1997, o tratamento da osteoporose pós-menopausa em 1999 e para prevenir ou reduzir o risco de câncer de mama em certas mulheres pós-menopáusicas em 2007. Recebeu a designação de órfão em 2005.
Sociedade e cultura
Nomes
Raloxifeno é o nome genérico da droga e seu INN e BAN , enquanto raloxifène é seu DCF e o cloridrato de raloxifeno é seu USAN , BANM e JAN . Também é conhecido pelo nome de keoxifene .
O raloxifeno é vendido principalmente sob a marca Evista e, em menor extensão, sob a marca Optruma. Também é vendido sob uma variedade de outras marcas em vários países.
Disponibilidade
O raloxifeno está amplamente disponível em todo o mundo, incluindo nos Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , Irlanda , em outros lugares da Europa , Austrália , Nova Zelândia , África do Sul , América Latina , Sul , Leste e Sudeste Asiático e em outras partes do mundo como em Israel e no Egito .
O raloxifeno é fornecido na forma de comprimidos orais de 60 mg .
Controvérsia
Um editorial do Lancet Oncology criticou a forma como as pesquisas sobre o medicamento para a prevenção do câncer de mama foram divulgadas.
Pesquisa
Estudos clínicos de raloxifeno para câncer de mama metastático em mulheres foram conduzidos, mas encontraram pouca eficácia com 60 mg / dia naquelas previamente tratadas com tamoxifeno, embora uma eficácia modesta tenha sido observada em doses mais altas. Ao contrário do tamoxifeno, o raloxifeno não é aprovado para o tratamento do câncer de mama.
O raloxifeno foi estudado em homens para uma variedade de usos, como no tratamento da esquizofrenia , câncer de próstata e osteoporose . Foi estudado em combinação com a castração e a bicalutamida , um antiandrogênio não esteróide , para o tratamento do câncer de próstata.
O raloxifeno foi estudado como um adjuvante no tratamento da esquizofrenia em mulheres pós-menopáusicas . Uma meta-análise de 2017 concluiu que era seguro e eficaz para essa indicação, embora mais estudos com amostras maiores sejam necessários para confirmação. Pode ser eficaz em mulheres com sintomas menos graves.
Um complexo receptor de estrogênio seletivo para tecidos (TSEC) de estradiol e raloxifeno foi estudado em mulheres na pós-menopausa.
O raloxifeno (60 mg / dia) foi relatado como eficaz no tratamento da ginecomastia puberal em meninos adolescentes em uma pequena revisão retrospectiva de prontuários . Outros SERMs também são conhecidos por serem eficazes no tratamento da ginecomastia.
Foi relatado que o raloxifeno aumenta os efeitos antidepressivos dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs).
18 de junho de 2020, Exscalate4CoV , o consórcio público-privado apoiado pelo programa Horizon 2020 da UE para pesquisa e inovação, liderado por Dompé farmaceutici e atualmente representando 18 parceiros (incluindo Fraunhofer Institute , CINECA , Chelonia Applied Science , Swiss Institute of Bioinformici e outros) solicitou acesso a ensaios clínicos para o uso de Raloxifeno em pacientes da Covid 19. O raloxifeno, já comprovadamente eficaz contra Mers e Sars em testes pré-clínicos, foi apontado como eficaz contra Sars-Cov2 pela pesquisa “in-silico” conduzida pelo consórcio que demonstrou eficácia no combate à replicação do vírus nas células. O IP para seu uso contra Sars-Cov2 já foi protegido em 6 de maio de 2020 com o nome Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute e KU Leuven, para facilitar o maior acesso possível. O raloxifeno seria usado em pacientes com Covid19 com sintomas leves para interromper a disseminação da infecção. Este resultado surgiu da primeira triagem virtual (in silico) realizada nos supercomputadores do Consórcio de mais de 400.000 moléculas (medicamentos in-man e produtos naturais) disponibilizados pela Dompé farmaceutici e o parceiro Fraunhofer (IME) ao Consórcio. As moléculas foram priorizadas se em estágio clínico ou já no mercado. 7.000 moléculas com certas características promissoras foram testadas.
Referências
Leitura adicional
- Barrett-Connor E (2001). “Raloxifeno: riscos e benefícios”. Ann NY Acad Sei . 949 (1): 295–303. Bibcode : 2001NYASA.949..295B . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb04036.x . PMID 11795366 . S2CID 41412601 .
- Heringa M (2003). "Revisão do raloxifeno: perfil de um modulador seletivo do receptor de estrogênio". Int J Clin Pharmacol Ther . 41 (8): 331–45. doi : 10.5414 / cpp41331 . PMID 12940590 .
- Sporn MB, Dowsett SA, Mershon J, Bryant HU (2004). "Papel do raloxifeno na prevenção do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa: evidências clínicas e potenciais mecanismos de ação". Clin Ther . 26 (6): 830–40. doi : 10.1016 / s0149-2918 (04) 90127-0 . PMID 15262454 .
- Vogel VG (2009). "O estudo NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) trial" . Expert Rev Anticancer Ther . 9 (1): 51–60. doi : 10.1586 / 14737140.9.1.51 . PMC 2785111 . PMID 19105706 .
- Wickerham DL, Costantino JP, Vogel VG, Cronin WM, Cecchini RS, Ford LG, Wolmark N (2009). "O uso de tamoxifeno e raloxifeno para a prevenção do câncer de mama" . Resultados Recentes Cancer Res . Resultados recentes na pesquisa do câncer. 181 : 113–9. doi : 10.1007 / 978-3-540-69297-3_12 . ISBN 978-3-540-69296-6 . PMC 5110043 . PMID 19213563 .
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links externos
- "Raloxifeno" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Cloridrato de raloxifeno" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.