Estudo controlado por placebo - Placebo-controlled study

Os estudos controlados por placebo são uma forma de testar uma terapia médica na qual, além de um grupo de indivíduos que recebe o tratamento a ser avaliado, um grupo de controle separado recebe um tratamento simulado de " placebo " que é projetado especificamente para não ter nenhum efeito real . Os placebos são mais comumente usados ​​em estudos cegos , onde os indivíduos não sabem se estão recebendo tratamento real ou placebo. Freqüentemente, há também um outro grupo de "história natural" que não recebe nenhum tratamento.

O objetivo do grupo placebo é contabilizar o efeito placebo , ou seja, efeitos do tratamento que não dependem do tratamento em si. Esses fatores incluem saber que está recebendo um tratamento, atenção de profissionais de saúde e as expectativas de eficácia do tratamento por aqueles que conduzem o estudo de pesquisa. Sem um grupo de placebo para comparação, não é possível saber se o tratamento em si teve algum efeito.

Os pacientes freqüentemente apresentam melhora, mesmo quando recebem um tratamento simulado ou "falso". Esses tratamentos com placebo intencionalmente inertes podem assumir várias formas, como uma pílula contendo apenas açúcar, uma cirurgia em que nada eficaz é realmente feito (apenas uma incisão e, às vezes, algum pequeno toque ou manipulação das estruturas subjacentes) ou um dispositivo médico (como uma máquina de ultra-som ) que não está realmente ligado. Além disso, devido à capacidade de cura natural do corpo e aos efeitos estatísticos, como regressão à média , muitos pacientes melhorarão mesmo sem nenhum tratamento. Assim, a questão relevante ao avaliar um tratamento não é "o tratamento funciona?" mas "o tratamento funciona melhor do que um tratamento com placebo, ou nenhum tratamento?" Como escreveu um dos primeiros pesquisadores de um ensaio clínico , "o primeiro objetivo de um ensaio terapêutico é descobrir se os pacientes que recebem o tratamento sob investigação são curados mais rapidamente, mais completamente ou com mais frequência do que teriam sido sem ele". ^p.195 Mais amplamente, o objetivo de um ensaio clínico é determinar quais tratamentos, administrados em quais circunstâncias, para quais pacientes, em quais condições, são os mais eficazes.

Portanto, o uso de placebos é um componente de controle padrão da maioria dos ensaios clínicos , que tentam fazer algum tipo de avaliação quantitativa da eficácia de medicamentos ou tratamentos. Esse teste ou ensaio clínico é chamado de estudo controlado por placebo e seu controle é do tipo negativo . Um estudo cujo controle é um tratamento testado previamente, ao invés de nenhum tratamento, é denominado estudo de controle positivo , porque seu controle é do tipo positivo . As agências reguladoras do governo aprovam novos medicamentos somente após os testes estabelecerem não apenas que os pacientes respondem a eles, mas também que seu efeito é maior do que o de um placebo (por afetar mais pacientes, por afetar os respondedores mais fortemente, ou ambos).

Esta estreita associação dos efeitos do placebo com os RCTs tem um impacto profundo em como os efeitos do placebo são compreendidos e avaliados na comunidade científica.

Metodologia

Cegante

Cegar é a retenção de informações dos participantes que podem influenciá-los de alguma forma até que o experimento seja concluído. Um bom cegamento pode reduzir ou eliminar vieses experimentais , como viés de confirmação , o efeito placebo , o efeito do observador e outros. Uma cega pode ser imposta a qualquer participante de um experimento, incluindo sujeitos, pesquisadores, técnicos, analistas de dados e avaliadores. Em alguns casos, embora cegar seja útil, é impossível ou antiético. Por exemplo, não é possível cegar um paciente para seu tratamento em uma intervenção fisioterapêutica. Um bom protocolo clínico garante que o mascaramento seja o mais eficaz possível dentro das restrições éticas e práticas.

Durante o curso de um experimento, um participante torna- se cego se deduzir ou de outra forma obter informações que foram mascaradas para ele. O desvinculamento que ocorre antes da conclusão de um estudo é fonte de erro experimental, pois o viés que foi eliminado pelo cegamento é reintroduzido. A revelação é comum em experimentos cegos e deve ser medida e relatada.

Grupos de história natural

Surgiu a prática de usar um grupo adicional de história natural como o chamado " terceiro braço " do estudo ; e os ensaios são conduzidos usando três grupos de ensaio igualmente combinados, selecionados aleatoriamente , Reilly escreveu: " ... é necessário lembrar que o adjetivo 'aleatório' [no termo 'amostra aleatória'] deve ser aplicado ao método de extração da amostra e não para a própria amostra. ".

• O ativo droga grupo ( A ): que recebem a droga teste ativo.
• O grupo do medicamento placebo ( P ): quem recebe um medicamento placebo que simula o medicamento ativo.
• A história natural do grupo ( NH ): que não recebem nenhum tratamento de qualquer tipo (e cuja condição, portanto, é permitido para executar o seu natural, é claro).

Os resultados dentro de cada grupo são observados e comparados entre si, permitindo-nos medir:

• A eficácia do tratamento da droga ativa : a diferença entre A e NH (isto é, A-NH ).
• A eficácia do ingrediente ativo do medicamento ativo : a diferença entre A e P (isto é, AP ).
• A magnitude da resposta ao placebo : a diferença entre P e NH (isto é, P-NH ).

É uma questão de interpretação se o valor de P-NH indica a eficácia de todo o processo de tratamento ou a magnitude da "resposta ao placebo" . Os resultados dessas comparações determinam se um determinado medicamento é ou não considerado eficaz.

Os grupos de história natural fornecem informações úteis quando grupos separados de assuntos são usados ​​em um projeto de estudo paralelo ou longitudinal. Em estudos cruzados , no entanto, onde cada sujeito passa por ambos os tratamentos em sucessão, a história natural da condição crônica sob investigação (por exemplo, progressão) é bem compreendida, com a duração do estudo sendo escolhida de forma que a intensidade da condição seja mais ou menos estável durante essa duração. (Wang et al fornecem o exemplo de diabetes de fase tardia, cuja história natural é longa o suficiente para que mesmo um estudo cruzado com duração de 1 ano seja aceitável.) Nessas circunstâncias, não se espera que um grupo de história natural forneça informações úteis.

Indexando

Em certos ensaios clínicos de drogas específicas, pode acontecer que o nível de "respostas ao placebo" manifestadas pelos participantes do ensaio seja consideravelmente maior ou menor (em relação aos efeitos da droga "ativa") do que se esperaria de outros ensaios de drogas semelhantes. Nestes casos, com todas as outras coisas sendo iguais , é razoável concluir que:

• o grau em que há um nível consideravelmente mais alto de "resposta ao placebo" do que se poderia esperar é um índice do grau em que o ingrediente ativo do medicamento não é eficaz .
• o grau em que há um nível consideravelmente mais baixo de "resposta ao placebo" do que se poderia esperar é um índice do grau em que, de alguma forma particular, o placebo não está simulando a droga ativa de maneira apropriada.

No entanto, em casos específicos, como o uso de cimetidina para tratar úlceras, um nível significativo de resposta ao placebo também pode ser um índice de quanto o tratamento foi direcionado a um alvo errado.

Problemas de implementação

Aderência

O Projeto de Drogas Coronárias tinha como objetivo estudar a segurança e a eficácia das drogas para o tratamento de longo prazo da doença coronariana em homens. Aqueles no grupo de placebo que aderiram ao tratamento com placebo (tomaram o placebo regularmente conforme as instruções) mostraram quase metade da taxa de mortalidade daqueles que não aderiram. Um estudo semelhante com mulheres descobriu que a sobrevivência foi quase 2,5 vezes maior para aquelas que aderiram ao seu placebo. Este aparente efeito placebo pode ter ocorrido porque:

• A adesão ao protocolo teve um efeito psicológico, ou seja, um efeito placebo genuíno.
• Pessoas que já eram mais saudáveis ​​eram mais capazes ou mais inclinadas a seguir o protocolo.
• Pessoas complacentes eram mais diligentes e preocupadas com a saúde em todos os aspectos de suas vidas.

Desvendando

Em alguns casos, um participante do estudo pode deduzir ou de outra forma obter informações que foram cegadas para ele. Por exemplo, um paciente que toma uma droga psicoativa pode reconhecer que está tomando uma droga. Quando isso ocorre, é chamado de desvinculação . Esse tipo de desvinculação pode ser reduzido com o uso de um placebo ativo , que é uma droga que produz efeitos semelhantes aos da droga ativa, tornando mais difícil para o paciente determinar em que grupo está inserido.

Um placebo ativo foi usado no Experimento Marsh Chapel , um estudo cego no qual o grupo experimental recebeu a substância psicodélica psilocibina, enquanto o grupo de controle recebeu uma grande dose de niacina , uma substância que produz efeitos físicos perceptíveis destinados a levar os indivíduos de controle a acreditar eles haviam recebido a droga psicoativa.

História

James Lind e escorbuto

Em 1747, James Lind (1716-1794), o médico do navio no HMS Salisbury , conduziu o primeiro ensaio clínico quando investigou a eficácia das frutas cítricas em casos de escorbuto . Ele dividiu aleatoriamente doze pacientes com escorbuto, cujos "casos eram tão semelhantes quanto eu poderia tê-los", em seis pares. Cada par recebeu um remédio diferente. De acordo com o Tratado de Lind de 1753 sobre o escorbuto em três partes contendo uma investigação sobre a natureza, as causas e a cura da doença, junto com uma visão crítica e cronológica do que foi publicado sobre o assunto , os remédios eram: um litro de sidra por dia, vinte e cinco gotas de elixir vitríolo ( ácido sulfúrico ) três vezes ao dia, duas colheres de vinagre três vezes ao dia, um curso de água do mar (meio litro por dia), duas laranjas e um limão por dia, e eletuário (uma mistura contendo alho , mostarda , bálsamo do Peru e mirra ).

Ele observou que a dupla que havia recebido as laranjas e os limões recuperou a saúde de tal forma seis dias após o tratamento que um deles voltou ao trabalho e o outro estava bem o suficiente para cuidar do resto dos doentes.

Magnetismo animal

Em 1784, a Comissão Real Francesa investigou a existência de magnetismo animal , comparando os efeitos da água supostamente "magnetizada" com os da água pura. Não examinou as práticas de Franz Mesmer , mas examinou as práticas significativamente diferentes de seu associado Charles d'Eslon (1739-1786).

Tratores Perkins

Em 1799, John Haygarth investigou a eficácia de instrumentos médicos chamados " tratores Perkins ", comparando os resultados de tratores falsos de madeira com um conjunto de tratores de metal supostamente "ativos" e publicou suas descobertas em um livro On the Imagination as a Cause & como uma cura para doenças do corpo .

Comparação de tratamento ativo com Flint e placebo

Em 1863, Austin Flint (1812–1886) conduziu o primeiro ensaio que comparou diretamente a eficácia de um simulador de manequim com a de um tratamento ativo; embora o exame de Flint não comparasse os dois entre si no mesmo ensaio. Mesmo assim, isso foi um afastamento significativo da (então) prática habitual de contrastar as consequências de um tratamento ativo com o que Flint descreveu como " a história natural de uma doença [não tratada] ".

O artigo de Flint é a primeira vez que os termos "placebo" ou "remédio placebo" foram usados ​​para se referir a um simulador de manequim em um ensaio clínico.

... para garantir o efeito moral de um remédio administrado especialmente para a doença, os pacientes eram colocados no uso de um placebo que consistia, em quase todos os casos, na tintura de quássia , amplamente diluída. Este era administrado regularmente e tornou-se conhecido em minhas enfermarias como o remédio placebo para reumatismo .

Flint tratou 13 internos do hospital que tinham febre reumática ; 11 eram " agudos " e 2 eram "subagudos". Ele então comparou os resultados de seu "remédio placebo" simulado com os resultados já bem compreendidos do tratamento ativo. (Flint havia testado anteriormente e relatado a eficácia do tratamento ativo.) Não houve diferença significativa entre os resultados do tratamento ativo e seu "remédio placebo" em 12 dos casos em termos de duração da doença, duração da convalescença, número de articulações afetadas e surgimento de complicações . No décimo terceiro caso, Flint expressou algumas dúvidas se as complicações específicas que surgiram (a saber, pericardite , endocardite e pneumonia ) teriam sido evitadas se aquele sujeito tivesse recebido imediatamente o "tratamento ativo".

Jellinek e ingredientes para remédio para dor de cabeça

Jellinek em 1946 foi solicitado a testar se a eficácia geral do medicamento para dor de cabeça seria reduzida ou não se certos ingredientes fossem removidos. No pós- Segunda Guerra Mundial de 1946, os produtos químicos farmacêuticos foram restringidos e um fabricante de remédios para dor de cabeça dos Estados Unidos vendeu um medicamento composto de três ingredientes: a , b e c , e o produto químico b estava em falta.

Jellinek montou um estudo complexo envolvendo 199 indivíduos, todos os quais sofriam de " dores de cabeça frequentes ". Os sujeitos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos de teste. Ele preparou quatro drogas de teste, envolvendo várias permutações dos três constituintes da droga, com um placebo como controle científico . A estrutura deste estudo é significativa porque, naquela época, a única vez em que os placebos eram usados ​​" era para expressar a eficácia ou não eficácia de um medicamento em termos de" quão melhor "o medicamento era do que o" placebo ". (Observe que o ensaio conduzido por Austin Flint é um exemplo de tal ensaio de eficácia de medicamento versus eficácia de placebo.) Os quatro medicamentos de teste eram idênticos em forma, tamanho, cor e sabor:

• Drogas A : continha uma , b , e c .
• Droga B : continha a e c .
• Droga C : continha a e b .
• Droga D : um 'simulador', contendo " lactato comum ".

Cada vez que um sujeito tinha dor de cabeça, eles tomavam o medicamento de teste designado pelo grupo e registravam se a dor de cabeça havia sido aliviada (ou não). Embora "alguns indivíduos tivessem apenas três dores de cabeça no decorrer de um período de duas semanas, enquanto outros tiveram até dez ataques no mesmo período", os dados mostraram uma "grande consistência" em todos os indivíduos. A cada duas semanas, os medicamentos dos grupos eram trocados ; de modo que, ao final de oito semanas, todos os grupos haviam testado todas as drogas. O medicamento estipulado (ou seja, A , B , C ou D ) foi tomado com a frequência necessária ao longo de cada período de duas semanas, e as sequências de duas semanas para cada um dos quatro grupos foram:

1. A , B , C , D
2. B , A , D , C
3. C , D , A , B
4. D , C , B , A .

Em toda a população de 199 indivíduos, havia 120 " indivíduos reagindo ao placebo " e 79 " indivíduos que não reagiram ao placebo ".

Na análise inicial, não houve diferença entre as "taxas de sucesso" autorreferidas das drogas A , B e C (84%, 80% e 80%, respectivamente) (a "taxa de sucesso" da simulação de placebo da droga D foi 52%); e, a partir disso, parecia que o ingrediente b era completamente desnecessário.

No entanto, uma análise mais aprofundada do ensaio demonstrou que o ingrediente b contribuiu significativamente para a eficácia do remédio. Examinando seus dados, Jellinek descobriu que havia uma diferença muito significativa nas respostas entre os 120 que responderam ao placebo e os 79 que não responderam. Os relatórios dos 79 não respondentes mostraram que, se eles fossem considerados como um grupo totalmente separado, havia uma diferença significativa nas "taxas de sucesso" dos medicamentos A , B e C : viz., 88%, 67% e 77% , respectivamente. E como essa diferença significativa no alívio dos medicamentos em teste só poderia ser atribuída à presença ou ausência do ingrediente b , ele concluiu que o ingrediente b era essencial.

Duas conclusões vieram deste ensaio:

• Jellinek, tendo identificado 120 "reatores placebo", passou a supor que todos eles podem ter sofrido de " dores de cabeça psicológicas " (com ou sem " hipocondria " concomitante ) ou " verdadeiras dores de cabeça fisiológicas [que eram] acessíveis à sugestão " . Assim, de acordo com essa visão, o grau em que uma "resposta placebo" está presente tende a ser um índice das origens psicogênicas da condição em questão.
• Ele indicou que, embora qualquer placebo fosse inerte, um respondedor a esse placebo em particular pode estar respondendo por um grande número de razões não relacionadas com os ingredientes ativos do medicamento; e, a partir disso, pode ser importante fazer uma pré- triagem das populações de teste em potencial e tratar aqueles que manifestam uma resposta ao placebo como um grupo especial, ou removê-los completamente da população de teste!

MRC e ensaios randomizados

Costumava-se pensar que o primeiro ensaio clínico randomizado foi o ensaio conduzido pelo Medical Research Council (MRC) em 1948 sobre a eficácia da estreptomicina no tratamento da tuberculose pulmonar . Neste ensaio, havia dois grupos de teste:

1. aqueles " tratados com estreptomicina e repouso no leito ", e
2. aqueles " [tratados] apenas em repouso na cama " (o grupo de controle).

O que tornou este ensaio uma novidade foi que os sujeitos foram alocados aleatoriamente em seus grupos de teste. A prática até então era alocar os sujeitos alternadamente para cada grupo, com base na ordem em que se apresentavam para tratamento. Esta prática pode ser tendenciosa , porque aqueles que admitem cada paciente sabiam a qual grupo aquele paciente seria alocado (e assim a decisão de admitir ou não um paciente específico pode ser influenciada pelo conhecimento do experimentador sobre a natureza de sua doença, e seu conhecimento do grupo ao qual ocupariam).

Recentemente, sugeriu-se que um estudo anterior do MRC sobre o antibiótico patulina no curso de resfriados comuns foi o primeiro estudo randomizado. Outro estudo randomizado inicial e até recentemente esquecido foi publicado sobre estrofantina em um jornal finlandês local em 1946.

Declaração de Helsinque

Desde o tempo do Juramento de Hipócrates, questões de ética da prática médica têm sido amplamente discutidas, e códigos de prática têm sido desenvolvidos gradualmente como uma resposta aos avanços na medicina científica. O Código de Nuremberg , que foi emitido em agosto de 1947, como consequência do chamado Julgamento dos Médicos que examinou a experimentação humana conduzida por médicos nazistas durante a Segunda Guerra Mundial , oferece dez princípios para a pesquisa médica legítima, incluindo consentimento informado , ausência de coerção e beneficência para com os participantes do experimento.

Em 1964, a Associação Médica Mundial emitiu a Declaração de Helsinque , [3] que limitava especificamente suas diretrizes à pesquisa em saúde por médicos e enfatizou uma série de condições adicionais em circunstâncias em que " a pesquisa médica é combinada com cuidados médicos ". A diferença significativa entre o Código de Nuremberg de 1947 e a Declaração de Helsinque de 1964 é que o primeiro foi um conjunto de princípios que foi sugerido à profissão médica pelos juízes do "Julgamento dos Médicos", enquanto o segundo foi imposto pela própria profissão médica . O parágrafo 29 da Declaração faz menção específica aos placebos:

29. Os benefícios, riscos, encargos e eficácia de um novo método devem ser testados em comparação com os melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais. Isso não exclui o uso de placebo, ou nenhum tratamento, em estudos onde não existe método profilático, diagnóstico ou terapêutico comprovado.

Em 2002, a Associação Médica Mundial emitiu o seguinte anúncio elaborado:

Nota de esclarecimento sobre o parágrafo 29 da Declaração da WMA de Helsinque.

A WMA por meio deste reafirma sua posição de que extremo cuidado deve ser tomado ao fazer uso de um ensaio controlado por placebo e que, em geral, esta metodologia só deve ser usada na ausência de terapia comprovada existente . No entanto, um estudo controlado por placebo pode ser eticamente aceitável, mesmo se a terapia comprovada estiver disponível, nas seguintes circunstâncias:

- Quando por razões metodológicas convincentes e cientificamente sólidas, seu uso é necessário para determinar a eficácia ou segurança de um método profilático, diagnóstico ou terapêutico; ou

- Quando um método profilático, diagnóstico ou terapêutico está sendo investigado para uma condição menor e os pacientes que recebem placebo não estarão sujeitos a qualquer risco adicional de dano sério ou irreversível.

Todas as outras disposições da Declaração de Helsinque devem ser respeitadas, especialmente a necessidade de uma revisão ética e científica apropriada.

Além da exigência de consentimento informado de todos os participantes do ensaio com drogas, também é prática padrão informar a todos os sujeitos do teste que eles podem receber a droga que está sendo testada ou que podem receber o placebo.

Tratamentos não medicamentosos

As "terapias da fala" (como hipnoterapia , psicoterapia , aconselhamento e psiquiatria não-medicamentosa ) agora são obrigadas a ter validação científica por ensaio clínico. No entanto, há controvérsias sobre o que pode ou não ser um placebo apropriado para esses tratamentos terapêuticos. Além disso, existem desafios metodológicos, como cegar a pessoa que fornece a intervenção psicológica não medicamentosa. Em 2005, o Journal of Clinical Psychology , dedicou um número ao número do " The Placebo Concept in Psychotherapy " que continha uma série de contribuições a esta questão. Como observou o resumo de um artigo: "Ao contrário do domínio da medicina, no qual a lógica dos placebos é relativamente direta, o conceito de placebo aplicado à psicoterapia está repleto de problemas conceituais e práticos."

Veja também

Referências

links externos

• Biblioteca James Lind Uma fonte de textos históricos sobre experimentos controlados de tratamentos na área de saúde.