Receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
O receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma ( PPAR-α ), também conhecido como NR1C1 (receptor nuclear subfamília 1, grupo C, membro 1), é uma proteína receptora nuclear que em humanos é codificada pelo gene PPARA . Juntamente com peroxisoma delta do receptor activado pelo proliferador e peroxissoma receptor gama activado pelo proliferador , PPAR-alfa faz parte da subfamília de peroxissoma receptores activados pelo proliferador . Ele foi o primeiro membro da família de PPAR para ser clonado em 1990 por Stephen verde e foi identificado como o receptor nuclear para uma classe diversificada de roedor hepato cancerígenos que causa a proliferação de peroxissomas .
Expressão
O PPAR-α é ativado principalmente por meio da ligação ao ligante. Ligandos endógenos incluem ácidos gordos tais como ácido araquidónico , bem como outros ácidos gordos poli-insaturados e diversos compostos derivados de ácidos gordos, tais como certos membros do ácido 15-hydroxyicosatetraenoic família de metabolitos de ácido araquidónico, por exemplo, 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE e 15 (S) -HpETE e ácido 13-hidroxioctadecadienóico , um metabólito do ácido linoléico . Ligantes sintéticos incluem os fármacos de fibrato , que são usados para tratar hiperlipidemia , e um conjunto diversificado de inseticidas, herbicidas, plastificantes e solventes orgânicos referidos coletivamente como proliferadores de peroxissoma.
Função
PPAR-α é um fator de transcrição e um importante regulador do metabolismo lipídico no fígado. O PPAR-alfa é ativado em condições de privação de energia e é necessário para o processo de cetogênese , uma resposta adaptativa chave ao jejum prolongado. A ativação de PPAR-alfa promove a captação, utilização e catabolismo de ácidos graxos pela regulação positiva de genes envolvidos no transporte de ácidos graxos, ligação e ativação de ácidos graxos e β-oxidação de ácidos graxos peroxissômicos e mitocondriais .
Distribuição de tecido
A expressão de PPAR-α é mais alta em tecidos que oxidam ácidos graxos em uma taxa rápida. Em roedores, os níveis mais elevados de expressão de mRNA de PPAR-alfa são encontrados no fígado e no tecido adiposo marrom, seguido pelo coração e rim. Níveis mais baixos de expressão de PPAR-alfa são encontrados no intestino delgado e grosso, músculo esquelético e glândula adrenal. O PPAR-alfa humano parece ser expresso de forma mais igualitária entre vários tecidos, com alta expressão no fígado, intestino, coração e rim.
Estudos Knockout
Estudos usando camundongos sem PPAR-alfa funcional indicam que PPAR-α é essencial para a indução da proliferação de peroxissoma por um conjunto diversificado de compostos sintéticos referidos como proliferadores de peroxissoma. Os camundongos sem PPAR-alfa também têm uma resposta prejudicada ao jejum, caracterizada por principais perturbações metabólicas, incluindo baixos níveis plasmáticos de corpos cetônicos , hipoglicemia e fígado gorduroso .
Farmacologia
O PPAR-α é o alvo farmacêutico dos fibratos , uma classe de medicamentos usados no tratamento da dislipidemia. Os fibratos reduzem efetivamente os triglicerídeos séricos e aumentam os níveis séricos de HDL-colesterol . Embora os benefícios clínicos do tratamento com fibratos tenham sido observados, os resultados gerais são mistos e levaram a reservas sobre a ampla aplicação de fibratos para o tratamento de doenças cardíacas coronárias , em contraste com as estatinas . Os agonistas do PPAR-alfa podem ter valor terapêutico para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica . O PPAR-alfa também pode ser um local de ação de certos anticonvulsivantes .
Genes alvo
O PPAR-α governa os processos biológicos, alterando a expressão de um grande número de genes-alvo. Assim, o papel funcional do PPAR-alfa está diretamente relacionado à função biológica de seus genes-alvo. Estudos de perfil de expressão gênica indicaram que o número de genes alvo PPAR-alfa está na casa das centenas. Os genes alvo clássicos de PPAR-alfa incluem PDK4 , ACOX1 e CPT1 . A análise da expressão gênica de baixo e alto rendimento permitiu a criação de mapas abrangentes que ilustram o papel do PPAR-alfa como regulador mestre do metabolismo lipídico por meio da regulação de numerosos genes envolvidos em vários aspectos do metabolismo lipídico. Esses mapas, construídos para fígado de camundongo e fígado humano , colocam o PPAR-alfa no centro de um centro regulatório que afeta a captação de ácidos graxos e a ligação intracelular, β-oxidação mitocondrial e oxidação de ácidos graxos peroxissômicos, cetogênese , turnover de triglicerídeos, gliconeogênese e síntese biliar /secreção.
Interações
Foi demonstrado que o PPAR-α interage com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
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Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .