Anemia por deficiência de vitamina B 12 -Vitamin B12 deficiency anemia

Anemia por deficiência de vitamina B 12
Outros nomes Anemia perniciosa, anemia de Biermer, anemia de Addison, anemia de Addison-Biermer
Gastrite atrófica metaplásica - corpo - cromogranina A - intermed mag.jpg
Micrografia mostrando hiperplasia de células tipo enterocromafina nodular, conforme demonstrado com imunomarcação de cromogranina A , no corpo do estômago . As células parietais não são prontamente aparentes. Estas alterações estão em consonância com gastrite atrófica metaplásico auto-imune, uma correlação histológica de vitamina B 12 anemia por deficiência.
Especialidade Hematologia
Sintomas Sensação de cansaço, falta de ar , pele pálida, dormência nas mãos e nos pés, reflexos fracos , confusão
Início usual > 60 anos
Causas Vitamina B 12 insuficiente
Método de diagnóstico Exames de sangue , exames de medula óssea
Tratamento Vitamina B 12 comprimidos ou injeções
Prognóstico Com tratamento uma vida normal
Frequência 1 por 1000 pessoas

A anemia por deficiência de vitamina B 12 , da qual a anemia perniciosa ( AP ) é um tipo, é uma doença em que não são produzidos glóbulos vermelhos suficientes devido à deficiência de vitamina B 12 . O sintoma inicial mais comum é a sensação de cansaço e fraqueza . Outros sintomas podem incluir falta de ar , pele pálida, sensação de desmaio (tontura), dor no peito, taquicardia , dormência nas mãos e pés, falta de equilíbrio, queda frequente da pressão arterial , perda de apetite, língua vermelha, reflexos fracos e, em casos graves, até depressão e confusão. Sem tratamento, alguns desses problemas podem se tornar permanentes.

A anemia perniciosa se refere à anemia resultante da falta de vitamina B12. A falta de fator intrínseco é mais comumente devido a um ataque auto - imune às células que o criam no estômago . Também pode ocorrer após a remoção cirúrgica de parte do estômago ou de uma doença hereditária. Outras causas de baixo teor de vitamina B 12 incluem ingestão alimentar insuficiente (o que pode ser um risco em uma dieta vegana ), doença celíaca ou infecção por tênia . Quando há suspeita, o diagnóstico é feito por exames de sangue e, ocasionalmente, de medula óssea. Os exames de sangue podem mostrar menos glóbulos vermelhos, mas maiores , baixo número de glóbulos vermelhos jovens , baixos níveis de vitamina B 12 e anticorpos contra o fator intrínseco.

A anemia perniciosa pode ser tratada com injeções de vitamina B 12 . Se os sintomas forem graves, as injeções geralmente são recomendadas inicialmente. Para aqueles que têm problemas para engolir comprimidos, um spray nasal está disponível. Freqüentemente, o tratamento é vitalício.

A anemia perniciosa devido a problemas autoimunes ocorre em cerca de uma em cada 1000 pessoas. Entre aqueles com mais de 60 anos, cerca de 2% têm a doença. Afeta mais comumente pessoas de ascendência do norte da Europa. As mulheres são mais comumente afetadas do que os homens. Com o tratamento adequado, a maioria das pessoas vive uma vida normal. Devido ao maior risco de câncer de estômago , aqueles com anemia perniciosa devem ser examinados regularmente. A primeira descrição clara foi feita por Thomas Addison em 1849. O termo "pernicioso" significa "mortal", e esse termo entrou em uso porque antes da disponibilidade do tratamento a doença era frequentemente fatal.

sinais e sintomas

A progressão da anemia perniciosa ocorre lentamente. Pode ser difícil reconhecer os sintomas porque pode se acostumar a não se sentir bem. não tratada, pode levar a complicações neurológicas e, em casos graves, à morte. Muitos dos sinais e sintomas são devidos à própria anemia, quando a anemia está presente. Os sintomas podem incluir:

A mão de uma pessoa com anemia grave (a mão à esquerda da imagem, usando um anel) em comparação com uma sem (a mão à direita)

Em casos mais graves ou prolongados de anemia perniciosa; pode levar a danos nos nervos, o que causa complicações neurológicas, que podem incluir:

  • Sensações anormais, incluindo formigamento ou dormência nos dedos das mãos e dos pés ( alfinetes e agulhas ), perda de sentido, dificuldade na propriocepção e dor neuropática ( anemia por deficiência de vitamina B 12 é a única anemia que afeta o sistema nervoso e o cérebro)
  • diminuição das habilidades mentais, incluindo alterações de personalidade, depressão , irritabilidade , confusão, estupor , deficiência cognitiva (incluindo dificuldade de concentração e respostas lentas, coloquialmente referidas como névoa do cérebro )
  • mudanças na mobilidade; incluindo caminhada instável ( ataxia ), equilíbrio deficiente e perda de sensibilidade nos pés
  • visão turva (perturbada)
  • problemas de memória
  • fraqueza muscular , dor forte nas articulações ( artralgia )

O sintoma inicial mais comum é sensação de cansaço e fraqueza (em geral), embora; a anemia pode se manifestar com vários outros sintomas comuns, incluindo úlceras na boca, sangramento na gengiva, aparência de exaustão com lábios pálidos e desidratados ou rachados e olheiras ao redor dos olhos, bem como unhas quebradiças. Como a PA afeta o sistema nervoso, o que causa complicações neurológicas, os sintomas também podem incluir perda e alterações nos reflexos, alterações de humor, zumbido, micção prejudicada, marcha instável, problemas de fertilidade, ansiedade, psicose e falta de jeito. além disso, pode ocorrer diminuição do paladar ou do cheiro. A anemia também pode causar sopros cardíacos, alteração da pressão arterial ( baixa ou alta ). A deficiência também pode se manifestar com distúrbios da tireoide. Em casos graves, a anemia pode causar evidências de insuficiência cardíaca congestiva. Uma complicação da PA crônica grave é a degeneração combinada subaguda da medula espinhal , que leva à perda sensorial distal (coluna posterior), reflexo do tornozelo ausente, resposta reflexa do joelho aumentada e resposta plantar extensora. Além da anemia, os sintomas hematológicos podem incluir citopenias , hemólise intramedular e microangiopatia pseudotrombótica. A anemia perniciosa pode contribuir para um atraso no crescimento físico em crianças e também pode ser uma causa de atraso na puberdade para adolescentes.

Causas

A vitamina B 12 não pode ser produzida pelo corpo humano e deve ser obtida na dieta. Quando os alimentos que contêm B 12 são ingeridos, a vitamina geralmente se liga às proteínas e é liberada por proteases liberadas pelo pâncreas no intestino delgado. Após sua liberação, a maior parte do B 12 é absorvida pelo corpo no intestino delgado ( íleo ) após se ligar a uma proteína conhecida como fator intrínseco . O fator intrínseco é produzido pelas células parietais da mucosa gástrica (revestimento do estômago) e o complexo fator B 12 intrínseco é absorvido pelos receptores de cubilina nas células epiteliais do íleo . O PA é caracterizado pela deficiência de B 12 causada pela ausência do fator intrínseco.

A AP pode ser considerada um estágio final da gastrite imunológica , uma doença caracterizada pela atrofia do estômago e pela presença de anticorpos para células parietais e fator intrínseco. Uma forma específica de gastrite crônica, gastrite tipo A ou gastrite atrófica corporal, está altamente associada à AP. Este distúrbio autoimune está localizado no corpo do estômago, onde as células parietais estão localizadas. Os anticorpos para o fator intrínseco e as células parietais causam a destruição da mucosa gástrica oxíntica, na qual as células parietais estão localizadas, levando à subsequente perda da síntese do fator intrínseco. Sem o fator intrínseco, o íleo não consegue mais absorver o B 12 .

Embora o papel exato da infecção por Helicobacter pylori na PA permaneça controverso, as evidências indicam que o H. pylori está envolvido na patogênese da doença. Uma infecção por H. pylori de longa data pode causar autoimunidade gástrica por um mecanismo conhecido como mimetismo molecular . Os anticorpos produzidos pelo sistema imunológico podem ter reatividade cruzada e ligar-se aos antígenos H. pylori e aos encontrados na mucosa gástrica . Os anticorpos são produzidos por células B ativadas que reconhecem patógenos e peptídeos derivados. Os autoantígenos que se acredita causar a autorreatividade são as subunidades alfa e beta da H + / K + -ATPase. Em um estudo, a deficiência de B12 causada pelo Helicobacter pylori foi positivamente correlacionada com a positividade do CagA e a atividade inflamatória gástrica, ao invés da atrofia gástrica.

Menos comumente, o H. pylori e a síndrome de Zollinger-Ellison também podem causar uma forma de gastrite não autoimune que pode levar à anemia perniciosa.

A absorção prejudicada de B 12 também pode ocorrer após a remoção gástrica ( gastrectomia ) ou cirurgia de bypass gástrico. Nessas cirurgias, as partes do estômago que produzem as secreções gástricas são removidas ou contornadas. Isso significa que o fator intrínseco, bem como outros fatores necessários para a absorção de B 12 , não estão disponíveis. No entanto, a deficiência de B 12 após cirurgia gástrica geralmente não se torna um problema clínico. Isso provavelmente ocorre porque o corpo armazena muitos anos de vitamina B 12 no fígado e os pacientes de cirurgia gástrica são adequadamente suplementados com a vitamina.

Embora nenhum gene específico de suscetibilidade ao PA tenha sido identificado, um fator genético provavelmente está envolvido na doença. A anemia perniciosa é frequentemente encontrada em conjunto com outras doenças autoimunes, sugerindo que genes de susceptibilidade autoimune comuns podem ser um fator causal. Apesar disso, estudos familiares anteriores e relatos de caso com foco na AF sugeriram que há uma tendência de herança genética da AF em particular, e parentes próximos dos pacientes com AF parecem ter maior incidência de AF e condições de AF associadas. Além disso, foi ainda indicado que a formação de anticorpos para células gástricas foi determinada pelo gene autossômico dominante, e a presença de anticorpos para células gástricas pode não estar necessariamente relacionada à ocorrência de gastrite atrófica relacionada ao AP.

Fisiopatologia

Embora o corpo saudável armazene o equivalente a três a cinco anos de B 12 no fígado, a atividade autoimune geralmente não detectada no intestino por um período prolongado de tempo leva à depleção de B 12 e à anemia resultante. O B 12 é exigido pelas enzimas para duas reações: a conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA e a conversão de homocisteína em metionina . Na última reação, o grupo metil do 5-metiltetrahidrofolato é transferido para a homocisteína para produzir tetrahidrofolato e metionina. Esta reação é catalisada pela enzima metionina sintase com B 12 como um cofator essencial. Durante a deficiência de B 12 , essa reação não pode prosseguir, o que leva ao acúmulo de 5-metiltetraidrofolato. Esse acúmulo esgota os outros tipos de folato necessários para a síntese de purina e timidilato , que são necessários para a síntese de DNA. A inibição da replicação do DNA em células vermelhas do sangue em maturação resulta na formação de eritrócitos megaloblásticos grandes e frágeis . Acredita-se que os aspectos neurológicos da doença surjam do acúmulo de metilmalonil CoA devido à necessidade de B 12 como um cofator para a enzima metilmalonil CoA mutase.

Diagnóstico

Padrão de coloração de imunofluorescência de anticorpos de células parietais gástricas em uma seção do estômago

A anemia perniciosa é considerada principalmente como um distúrbio autoimune que danifica as células parietais do estômago - pois leva à diminuição da produção do fator intrínseco e à absorção prejudicada de B- 12 ; No entanto, a anemia perniciosa também pode ter um componente genético , potencialmente presente em famílias. Pode-se suspeitar de anemia perniciosa quando o esfregaço de sangue de um paciente mostra eritrócitos grandes, quebradiços e imaturos, conhecidos como megaloblastos . um diagnóstico de anemia perniciosa Requer um hemograma e um esfregaço de sangue, e esses exames incluem:

  • Vitamina B 12 no soro ; os níveis séricos são usados ​​para detectar sua deficiência, mas não distinguem suas causas. Osníveis devitamina B 12 podem ser falsamente altos ou baixos e os dados de sensibilidade e especificidade variam amplamente. Níveis séricos normais podem ser encontrados em casos de deficiência onde distúrbios mieloproliferativos , doença hepática ,deficiência de transcobalamina II ou crescimento bacteriano intestinal estão presentes.
  • Fator intrínseco e anticorpos de células parietais ; O sangue é examinado em busca de anticorpos contra IF e células parietais no estômago. A presença de anticorpos para células parietais gástricas e IF é comum na AP. Os anticorpos das células parietais são encontrados em outras doenças autoimunes e também em até 10% dos indivíduos saudáveis. No entanto, cerca de 85% dos pacientes com PA apresentam anticorpos para células parietais, o que significa que são um marcador sensível para a doença. Os anticorpos do fator intrínseco são muito menos sensíveis do que os anticorpos das células parietais, mas são muito mais específicos. Eles são encontrados em cerca de metade dos pacientes com PA e muito raramente são encontrados em outros distúrbios. Esses testes de anticorpos podem distinguir entre a má absorção de PA e alimento-B 12 .
  • Ácido metilmalônico e / ou homocisteína ; a vitamina B 12 desempenha um papel importante nos processos metabólicos e funções celulares. Portanto, sua deficiência leva ao acúmulo de alguns produtos metabólicos. O ácido metilmalônico e / ou homocisteína é um dos produtos metabólicos que podem ser medidos no sangue. já que o aumento nos níveis de ambos ajuda a diferenciar entre adeficiência devitamina B 12 e a deficiência de ácido fólico , pois a homocisteína sozinha aumenta nesta última.

Níveis elevados de gastrina podem ser encontrados em cerca de 80-90% dos casos de PA, mas também podem ser encontrados em outras formas de gastrite. Níveis diminuídos de pepsinogênio I ou uma proporção diminuída de pepsinogênio I para pepsinogênio II também podem ser encontrados, embora esses achados sejam menos específicos para AP e possam ser encontrados na má absorção de alimentos-B 12 e outras formas de gastrite.

O diagnóstico de gastrite atrófica tipo A deve ser confirmado por gastroscopia e biópsia gradual. Cerca de 90% dos indivíduos com PA têm anticorpos para células parietais; no entanto, apenas 50% de todos os indivíduos na população geral com esses anticorpos têm anemia perniciosa.

Outras formas de deficiência de vitamina B 12 além da AP devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da anemia megaloblástica. Por exemplo, um estado de deficiência de B 12 que causa anemia megaloblástica e que pode ser confundido com AP clássico pode ser causado pela infecção pela tênia Diphyllobothrium latum , possivelmente devido à competição do parasita com o hospedeiro pela vitamina B 12 .

O teste clássico para PA, o teste de Schilling , não é mais amplamente utilizado, pois métodos mais eficientes estão disponíveis. Esse teste histórico consistia, em sua primeira etapa, na ingestão de uma dose oral de vitamina B 12 marcada radioactivamente , seguida da quantificação da vitamina na urina do paciente por um período de 24 horas por meio da medição da radioatividade . Uma segunda etapa do teste repete o regime e o procedimento da primeira etapa, com a adição do fator intrínseco oral. Um paciente com PA apresenta quantidades menores do que o normal de fator intrínseco; portanto, a adição de fator intrínseco na segunda etapa resulta em um aumento na absorção de vitamina B 12 (acima da linha de base estabelecida na primeira). O teste de Schilling distinguiu o PA de outras formas de deficiência de B 12 , especificamente da síndrome de Imerslund-Grasbeck (IGS), uma deficiência de vitamina B12 causada por mutações na cubilina do receptor de cobalamina.

Tratamento

A injeção usp de hidroxocobalamina (1000 mcg / ml) é uma solução líquida de hidroxocobalamina transparente, disponível em um frasco multidose de vidro marrom de 30 ml, embalado em uma caixa de papel. É mostrado 500 mcg B-12 (como 1/2 cc) elaborado em uma seringa de insulina de 0,5 cc U-100 calibre 27 x 1/2 ", conforme preparado para injeção subcutânea.

O tratamento da PA varia de acordo com o país e a área. As opiniões variam sobre a eficácia da administração (parenteral / oral), a quantidade e o intervalo de tempo das doses ou as formas de vitamina B 12 (por exemplo, cianocobalamina / hidroxocobalamina). Estudos mais abrangentes ainda são necessários para validar a viabilidade de um determinado método terapêutico para AF na prática clínica. Não existe uma cura permanente para a AP, embora se espere que a reposição de B 12 resulte na cessação dos sintomas relacionados à anemia, na interrupção da deterioração neurológica e, nos casos em que os problemas neurológicos não estão avançados, recuperação neurológica e remissão completa e permanente de todos os sintomas, desde que B 12 seja suplementado. A reposição de B 12 pode ser realizada de várias maneiras.

Injeções intramusculares

O tratamento padrão para PA tem sido injeções intramusculares de cobalamina na forma de cianocobalamina (CN-Cbl), hidroxocobalamina (OH-Cbl) ou metilcobalamina .

Doses orais

O tratamento com vitamina B 12 em altas doses de 1000 mcg (1 mg) na forma oral também parece tão eficaz e mais barato do que a forma parenteral.

Prognóstico

Uma pessoa com PA bem tratada pode levar uma vida saudável. A falha em diagnosticar e tratar a tempo, entretanto, pode resultar em dano neurológico permanente, fadiga excessiva, depressão, perda de memória e outras complicações. Em casos graves, as complicações neurológicas da anemia perniciosa podem levar à morte - daí o nome " perniciosa ", que significa mortal.

Foi observada uma associação entre anemia perniciosa e certos tipos de câncer gástrico, mas uma ligação causal não foi estabelecida.

Epidemiologia

Estima-se que a AF afete 0,1% da população geral e 1,9% das pessoas com mais de 60 anos, sendo responsável por 20–50% da deficiência de B 12 em adultos. Uma revisão da literatura mostra que a prevalência de AF é maior no norte da Europa, especialmente nos países escandinavos, e entre os afrodescendentes, e que o aumento da conscientização sobre a doença e melhores ferramentas de diagnóstico podem desempenhar um papel em taxas aparentemente mais altas de incidência.

História

Os sintomas são descritos pela primeira vez em 1822 pelo Dr. James Scarth Combe nas Transações da Sociedade Médico-Chirúrgica de Edimburgo , sob o título de História de um Caso de Anemia .

No entanto, isso não foi investigado com mais profundidade até 1849, pelo médico britânico Thomas Addison , de onde adquiriu o nome comum de anemia de Addison. Em 1871, o médico alemão Michael Anton Biermer (1827-1892) notou a característica particular da anemia em um de seus pacientes; mais tarde, ele cunhou o termo "anemia perniciosa progressiva". Em 1907, Richard Clarke Cabot relatou uma série de 1200 pacientes com PA; sua sobrevida média foi de um a três anos. William Bosworth Castle realizou um experimento no qual ingeria carne crua de hambúrguer e regurgitava após uma hora, e subsequentemente a alimentava com um grupo de 10 pacientes. Carne crua de hambúrguer não tratada foi fornecida ao grupo de controle. O primeiro grupo mostrou uma resposta à doença, enquanto o último grupo não. Essa não era uma prática sustentável, mas demonstrou a existência de um 'fator intrínseco' do suco gástrico.

A anemia perniciosa era uma doença fatal antes de 1920, quando George Whipple sugeriu fígado cru como tratamento. O primeiro tratamento viável para a anemia perniciosa começou quando Whipple fez uma descoberta durante os experimentos em que sangrou cães para torná-los anêmicos e, em seguida, os alimentou com vários alimentos para ver o que os faria se recuperarem mais rapidamente (ele estava procurando tratamentos para anemia sangramento, não anemia perniciosa). Whipple descobriu que a ingestão de grandes quantidades de fígado parecia curar a anemia causada pela perda de sangue e tentou a ingestão de fígado como um tratamento para a anemia perniciosa, relatando melhora ali, também, em um artigo em 1920. George Minot e William Murphy então começaram a isolar parcialmente o propriedade curativa no fígado, e em 1926 mostrou que estava contido no suco cru do fígado (no processo, também mostrando que era o ferro no tecido do fígado, não o fator solúvel no suco do fígado, que curava a anemia do sangramento em cães); assim, a descoberta do fator suco do fígado como tratamento para a anemia perniciosa havia sido por coincidência. Frieda Robscheit-Robbins trabalhou em estreita colaboração com Whipple, sendo coautor de 21 artigos de 1925 a 1930. Para a descoberta da cura de uma doença anteriormente fatal de causa desconhecida, Whipple, Minot e Murphy compartilharam o Prêmio Nobel de Medicina de 1934 .

Após a verificação de Minot e Murphy dos resultados de Whipple em 1926, as vítimas de anemia perniciosa comeram ou beberam pelo menos meio quilo de fígado cru, ou beberam suco de fígado cru, todos os dias. Isso continuou por vários anos, até que um concentrado de suco de fígado se tornou disponível. Em 1928, o químico Edwin Cohn preparou um extrato de fígado que era 50 a 100 vezes mais potente do que o alimento natural (fígado). O extrato poderia até ser injetado no músculo, o que significava que os pacientes não precisavam mais comer grandes quantidades de fígado ou suco. Isso também reduziu consideravelmente o custo do tratamento.

O ingrediente ativo no fígado permaneceu desconhecido até 1948, quando foi isolado por dois químicos, Karl A. Folkers dos Estados Unidos e Alexander R. Todd da Grã-Bretanha. A substância era uma cobalamina , que os descobridores chamaram de vitamina B 12 . A nova vitamina do suco do fígado foi finalmente purificada e caracterizada na década de 1950, e outros métodos de produção a partir de bactérias foram desenvolvidos. Ele poderia ser injetado no músculo com ainda menos irritação, tornando possível tratar a PA com ainda mais facilidade. A anemia perniciosa acabou sendo tratada com injeções ou grandes doses orais de B 12 , normalmente entre 1 e 4 mg por dia.

Um escritor levantou a hipótese de que Mary Todd Lincoln , esposa do presidente americano Abraham Lincoln , teve anemia perniciosa por décadas e morreu dela.

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Complexo SNAC

Embora megadoses orais e injeções intramusculares sejam os métodos de tratamento mais comuns disponíveis atualmente, vários métodos novos estão sendo testados, com grande promessa de incorporação futura nos métodos de tratamento convencionais. Como as injeções são veículos desfavoráveis ​​para a administração de drogas, a pesquisa atual envolve melhorar a difusão passiva através do íleo após a ingestão oral de derivados de cobalamina. Os pesquisadores recentemente tiraram vantagem do novo composto de sódio N- [8- (2-hidroxibenzoil) amino] caprilato (SNAC), que aumenta muito a biodisponibilidade e a estabilidade metabólica. SNAC é capaz de formar um complexo não covalente com a cobalamina enquanto preserva sua integridade química. Este complexo é muito mais lipofílico do que a vitamina B 12 solúvel em água , por isso é capaz de passar pelas membranas celulares com maior facilidade.

Fator intrínseco recombinante

Outro método para aumentar a absorção através do íleo é ingerir um complexo Cbl ao qual o IF já está ligado. A falta de fator intrínseco produzido pelo corpo do paciente pode ser complementada pelo uso de IF humano sintético produzido a partir de plantas de ervilha recombinantes . No entanto, nos casos em que os anticorpos IF são a causa da má absorção através do íleo, este tratamento seria ineficaz.

Entrega sublingual

Os tratamentos sublinguais também foram postulados como mais eficazes do que os tratamentos orais isoladamente. Um estudo de 2003 descobriu, embora este método seja eficaz, uma dose de 500 μg de cianocobalamina administrada por via oral ou sublingual é igualmente eficaz na restauração das concentrações fisiológicas normais de cobalamina.

Referências

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