Pênfigo vulgar - Pemphigus vulgaris

Pênfigo vulgar
Pênfigo vulgaris - intermed mag.jpg
Micrografia do pênfigo vulgar com a característica "marcagem para exclusão". Mancha H&E .
Especialidade Dermatologia Edite isso no Wikidata

O pênfigo vulgar é uma doença cutânea bolhosa crônica rara e a forma mais comum de pênfigo . Pênfigo foi derivado da palavra grega pênfix , que significa bolha. É classificada como uma reação de hipersensibilidade do tipo II , na qual anticorpos são formados contra desmossomos , componentes da pele que funcionam para manter certas camadas da pele ligadas umas às outras. À medida que os desmossomos são atacados, as camadas da pele se separam e o quadro clínico lembra uma bolha. Essas bolhas são causadas por acantólise ou ruptura das conexões intercelulares por meio de uma resposta mediada por autoanticorpos. Com o tempo, a condição inevitavelmente progride sem tratamento: as lesões aumentam de tamanho e distribuição por todo o corpo, comportando-se fisiologicamente como uma queimadura severa.

Antes do advento dos tratamentos modernos, a mortalidade pela doença era próxima a 90%. Hoje, a taxa de mortalidade com tratamento está entre 5 e 15% devido à introdução dos corticosteroides como tratamento primário. No entanto, em 1998, o pênfigo vulgar foi a quarta causa mais comum de morte por doença de pele.

A doença afeta principalmente adultos de meia-idade e idosos entre 50-60 anos. Historicamente, tem havido uma maior incidência em mulheres.

sinais e sintomas

Pênfigo vulgar

O pênfigo vulgar se apresenta mais comumente com bolhas orais (principalmente mucosa bucal e palatina), mas também inclui bolhas cutâneas. Outras superfícies mucosas , conjuntiva , nariz, esôfago , pênis , vulva , vagina , colo do útero e ânus , também podem ser afetados. Bolhas flácidas sobre a pele são freqüentemente vistas com preservação da pele cobrindo as palmas das mãos e plantas dos pés.

As bolhas comumente corroem e deixam lesões ulceradas e erosões . Um sinal de Nikolsky positivo (indução de bolhas na pele normal ou na borda de uma bolha) é indicativo da doença.

A dor intensa ao mastigar pode causar perda de peso e desnutrição .

Fisiopatologia

O pênfigo é uma doença autoimune causada por anticorpos dirigidos contra a desmogleína 1 e a desmogleína 3 presentes nos desmossomos . A perda de desmossomos resulta na perda de coesão entre os queratinócitos na epiderme e na interrupção da função de barreira servida pela pele intacta. O processo é classificado como uma reação de hipersensibilidade do tipo II (na qual os anticorpos se ligam a antígenos nos próprios tecidos do corpo). Na histologia, os queratinócitos basais geralmente ainda estão presos à membrana basal, levando a uma aparência característica chamada "tombstone". O fluido transudativo se acumula entre os queratinócitos e a camada basal (divisão suprabasal), formando uma bolha e resultando no que é conhecido como sinal de Nikolsky positivo . Esta é uma característica contrastante do penfigóide bolhoso , que se acredita ser devido a anticorpos anti-hemidesmossomos, e onde o descolamento ocorre entre a epiderme e a derme (bolhas subepidérmicas). Clinicamente, o pênfigo vulgar é caracterizado por extensas bolhas flácidas e erosões mucocutâneas. Acredita-se que a gravidade da doença, assim como as lesões da mucosa, sejam diretamente proporcionais aos níveis de desmogleína 3. Formas mais leves de pênfigo (como foliáceo e eritematoses) são mais anti-desmogleína 1 pesadas.

A doença surge com mais frequência em pessoas de meia-idade ou mais velhas, geralmente começando com uma bolha que se rompe facilmente. Também pode começar com bolhas na boca. As lesões podem se tornar bastante extensas.

Diagnóstico

Por ser uma doença rara, o diagnóstico costuma ser complicado e demorado. No início da doença, os pacientes podem apresentar erosões na boca ou bolhas na pele. Essas bolhas podem causar coceira ou dor. Teoricamente, as bolhas devem demonstrar um sinal de Nikolsky positivo , em que a pele descama com a fricção leve, mas isso nem sempre é confiável. O padrão ouro para o diagnóstico é uma biópsia por punção da área ao redor da lesão que é examinada por coloração imunofluorescente direta , na qual as células são acantolíticas , ou seja, sem as conexões intercelulares normais que as mantêm juntas. Eles também podem ser vistos em um esfregaço de Tzanck . Essas células são basicamente queratinócitos nucleados, arredondados, formados devido a danos mediados por anticorpos à proteína de adesão celular desmogleína .

O pênfigo vulgar é facilmente confundido com impetigo e candidíase . IgG4 é considerado patogênico. O diagnóstico pode ser confirmado pelo teste de infecções que causam essas outras condições e pela falta de resposta ao tratamento com antibióticos .

Tratamento

Os corticosteroides e outros medicamentos imunossupressores têm sido usados ​​historicamente para reduzir os sintomas do pênfigo, mas os esteroides estão associados a efeitos colaterais graves e duradouros e seu uso deve ser limitado ao máximo. Imunoglobulina intravenosa , micofenolato mofetil , metotrexato , azatioprina e ciclofosfamida também foram usados ​​com vários graus de sucesso.

Uma alternativa estabelecida aos esteróides são os anticorpos monoclonais como o rituximabe , que estão cada vez mais sendo usados ​​como tratamento de primeira linha. No verão de 2018, o FDA concedeu aprovação total ao rituximabe para esta aplicação, após avaliação rápida bem-sucedida. Em várias séries de casos, muitos pacientes atingem a remissão após um ciclo de rituximabe. O tratamento é mais bem-sucedido se iniciado no início do curso da doença, talvez até mesmo no diagnóstico. O tratamento com rituximabe combinado com infusões mensais de imunoglobulina IV resultou em remissão em longo prazo sem recorrência da doença em 10 anos após a interrupção do tratamento. Este foi um pequeno estudo experimental de 11 pacientes com 10 pacientes seguidos até a conclusão.

O rituximabe demonstrou eficácia superior em comparação com o micofenolato de mofetil em um ensaio clínico de Fase III, cujos resultados foram publicados em 2021.

Epidemiologia

O pênfigo vulgar é uma doença relativamente rara que afeta apenas cerca de 1 a 5 pessoas em 1 milhão no Reino Unido, com uma incidência de 1 a 10 casos por 1 milhão de pessoas em todo o mundo. Há uma prevalência estimada de 30.000-40.000 casos nos Estados Unidos. Os casos de P. vulgaris geralmente não se desenvolvem antes dos 50 anos ou mais. A doença não é contagiosa, o que significa que não pode ser transmitida de pessoa para pessoa. Atualmente, não há como saber quem será afetado pelo P. vulgaris em sua vida, pois geralmente não é um distúrbio genético e geralmente é desencadeado mais tarde por fatores ambientais. Homens e mulheres são igualmente afetados e descobriu-se que a doença afeta pessoas de muitas culturas e origens raciais diferentes, especialmente judeus Ashkenazi, pessoas de descendência mediterrânea, indiana do norte e persa. Também não foi encontrada diferença na taxa de doença quando se olha para os fatores socioeconômicos.

Se não forem tratadas, 8 em cada 10 pessoas com a doença morrem em um ano e a causa da morte é infecção ou perda de fluidos, o que é muito comum em feridas abertas características de P. vulgaris. Com o tratamento, apenas cerca de 1 em cada 10 pessoas com a doença morre, devido à doença ou aos efeitos colaterais do medicamento.

Um efeito de a doença ser tão rara é que não há evidências suficientes para provar que os tratamentos atualmente em uso são realmente tão eficazes quanto poderiam ser. Os médicos estão tentando encontrar agentes poupadores de esteróides eficazes para usar no tratamento, para diminuir os efeitos colaterais do tratamento com esteróides de longo prazo. A pequena quantidade de números de casos torna difícil testar a significância estatística entre os grupos afetados e de controle ao testar se esses tipos de tratamentos sistemáticos são eficazes.

Pesquisar

A pesquisa sobre o uso de células T geneticamente modificadas para tratar o pênfigo vulgar em camundongos foi relatada em 2016. O rituximabe ataca indiscriminadamente todas as células B , o que reduz a capacidade do corpo de controlar infecções. No tratamento experimental, as células T humanas são geneticamente modificadas para reconhecer apenas as células B que produzem anticorpos contra a desmogleína. Na PV, as células B autorreativas produzem anticorpos contra Dsg3, interrompendo sua função adesiva e causando bolhas na pele. Ao expressar Dsg3 em suas superfícies, as células CAAR-T atraem essas células B e as matam. As células Dsg 3 CAAR-T eliminaram células B específicas de Dsg3 em placas de laboratório e em camundongos, os pesquisadores relataram na época. Penn's Aimee Payne, MD, Ph.D., e Michael Milone, MD, Ph.D., um co-inventor da terapia de câncer CAR-T da Novartis, Kymriah, foram os pioneiros da ideia CAAR-T e fundaram a biotecnologia Cabaletta Bio, na esperança para trazer suas terapias por meio de estudos clínicos para o mercado. O MuSK-CAAR-T é o segundo candidato em seu pipeline; a empresa já recebeu autorização da FDA para testar seu projeto principal, DSG3-CAAR-T, em pacientes com pênfigo vulgar (PV) mucoso, e um ensaio de fase 1 está previsto para começar em 2020.

Veja também

Referências

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