Osteogênese imperfeita - Osteogenesis imperfecta

Osteogênese imperfeita
(OI)
Outros nomes Doença dos ossos frágeis, síndrome de Lobstein, fragilitas ossium, doença de Vrolik, osteopsatirose idiopática
Esclera caracteristicamente azulada de paciente com osteogênese imperfecta.jpg
Escleras azuis , como nos olhos da menina acima, são um sinal clássico não patognomônico de OI.
Pronúncia
Especialidade Pediatria , genética médica , ortopedia
Sintomas Ossos que se quebram facilmente, tonalidade azulada na parte branca dos olhos , estatura baixa, articulações soltas , perda auditiva
Início Nascimento
Duração Longo prazo
Causas Genética ( autossômica dominante ou mutação de novo )
Método de diagnóstico Com base nos sintomas, teste de DNA
Prevenção Diagnóstico genético pré-implantação
Gestão Estilo de vida saudável (exercícios, não fumar), hastes de metal nos ossos longos
Medicamento Bisfosfonatos
Prognóstico Depende do tipo
Frequência 1 em 15.000–20.000 pessoas
Antebraço esquerdo
Coluna vertebral, tórax e pélvis
Antebraço direito
Fémur direito
Quatro radiografias de um americano de 24 anos, que sofreu mais de cem fraturas ósseas em sua vida, e recebeu um diagnóstico clínico na infância de OI tipo IV-B . O diagnóstico genético em 2018 identificou uma variante patogênica não catalogada anteriormente no gene que codifica cadeias proα2 (I) do procolágeno tipo I , COL1A2 , no exon 19, substituição c. 974 G > A . Devido à negligência e pobreza da infância , o sujeito nunca recebeu cirurgia para implantar hastes intramedulares . Malunions são evidentes como o úmero e o fêmur foram quebrados na adolescência, mas os cuidados ortopédicos não seguiram. Escoliose severa , assim como cifose , também são evidentes. O contraste inevitavelmente baixo no filme é devido a uma combinação de obesidade do sujeito e baixa densidade mineral óssea (DMO). O escore Z de BMD do sujeito foi -4,1 de acordo com os resultados de uma varredura de absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) também realizada em 2018.

Osteogenesis imperfecta ( IPA : / ˌ do ɒ s t i ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜr f ɛ k t ə / ; OI ), coloquialmente conhecida como doença do osso frágil , é um grupo de distúrbios genéticos que todos resultam em ossos que se quebram facilmente. A gama de sintomas - no esqueleto e também em outros órgãos do corpo - pode ser de leve a grave. Os sintomas encontrados em vários tipos de OI incluem a parte branca dos olhos (esclera) que é azul, baixa estatura , articulações soltas , perda de audição , problemas respiratórios e problemas com os dentes ( dentinogênese imperfeita ). Complicações potencialmente fatais , todas as quais se tornam mais comuns em OI mais grave, incluem: laceração ( dissecção ) das principais artérias , como a aorta ; insuficiência pulmonar secundária à distorção da caixa torácica ; e invaginação basilar .

O mecanismo subjacente é geralmente um problema com tecido conjuntivo devido a uma falta de, ou mal formado, de colagénio do tipo I . Em mais de 90% dos casos, a OI ocorre devido a mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 . Estas mutações podem ser herdadas dos pais de uma pessoa em uma autossômica dominante forma, mas também pode ocorrer espontaneamente ( de novo ). Existem quatro tipos clinicamente definidos : tipo I, o menos grave; tipo IV, moderadamente grave; tipo III, severo e progressivamente deformador; e tipo II, letal perinatal . Em setembro de 2021, 19 genes diferentes são conhecidos por causar os 21 tipos de OI geneticamente definidos documentados, muitos dos quais são extremamente raros e só foram documentados em alguns indivíduos. O diagnóstico geralmente é baseado nos sintomas e pode ser confirmado por biópsia de colágeno ou sequenciamento de DNA .

Embora não haja cura, a maioria dos casos de OI não tem um grande efeito na expectativa de vida, a morte durante a infância é rara e muitos adultos com OI podem alcançar um acordo significativo de autonomia, apesar da deficiência . Manter um estilo de vida saudável por meio de exercícios , seguir uma dieta balanceada suficiente em vitamina D e cálcio e evitar fumar pode ajudar a prevenir fraturas. Aconselhamento genético pode ser procurado por pessoas com OI para evitar que seus filhos herdem o distúrbio deles. O tratamento pode incluir cuidados agudos de ossos quebrados, analgésicos , fisioterapia , auxiliares de mobilidade , como suspensórios para as pernas e cadeiras de rodas , suplementação de vitamina D e, especialmente na infância, cirurgia de canivete . Rodding é uma implantação de hastes intramedulares de metal ao longo dos ossos longos (como o fêmur ) na tentativa de fortalecê-los. A pesquisa médica também apóia o uso de medicamentos da classe dos bifosfonatos , como o pamidronato , para aumentar a densidade óssea . Os bisfosfonatos são especialmente eficazes em crianças; no entanto, não está claro se eles aumentam a qualidade de vida ou diminuem a taxa de incidência de fraturas.

A OI afeta apenas cerca de uma em 15.000 a 20.000 pessoas, o que a torna uma doença genética rara . Os resultados dependem da causa genética da doença (seu tipo). O tipo I (o menos grave) é o mais comum, com outros tipos compreendendo uma minoria de casos. A OI moderada a grave afeta principalmente a mobilidade; se a cirurgia de rodding for realizada durante a infância, algumas pessoas com tipos mais graves de OI podem ganhar a capacidade de andar. A condição foi descrita desde a história antiga. O termo latino osteogênese imperfeita foi cunhado pelo anatomista holandês Willem Vrolik em 1849; traduzido literalmente, significa "formação óssea imperfeita".

sinais e sintomas

Ortopédico

O principal sintoma da OI são ossos frágeis e de baixa densidade mineral ; todos os tipos de OI têm algum envolvimento ósseo. Na OI moderada e especialmente grave, os ossos longos podem ser arqueados , às vezes extremamente arqueados . A fraqueza dos ossos faz com que se quebrem facilmente; um estudo no Paquistão encontrou uma média de 5,8 fraturas por ano em crianças não tratadas. As fraturas geralmente ocorrem muito menos após a puberdade , mas começam a aumentar novamente nas mulheres após a menopausa e nos homens entre 60 e 80 anos.

A hipermobilidade articular também é um sinal comum de OI, provavelmente porque os genes afetados são os mesmos que causam alguns tipos de síndrome de Ehlers-Danlos . (Uma mutação OI também causa a síndrome combinada de Ehler-Danlos: "OIEDS1".)

Otológico

Aos 50 anos, cerca de 50% dos adultos com OI apresentam perda auditiva significativa , muito mais cedo em comparação com a população em geral. A perda auditiva na OI pode ou não estar associada a deformidades visíveis dos ossículos e da orelha interna . A perda auditiva freqüentemente começa durante a segunda, terceira e quarta décadas de vida e pode ser de natureza condutiva , neurossensorial ou mista. Se a perda auditiva não ocorrer aos 50 anos, é significativamente menos provável que ocorra nos anos seguintes.

Embora rara, a perda auditiva relacionada à OI também pode começar na infância; em um estudo com quarenta e cinco crianças de quatro a dezesseis anos, duas foram afetadas, com idades entre 11 e 15 anos.

A perda auditiva é mais comum na OI tipo I; é menos comum nos tipos III e IV. Outras partes do ouvido interno também podem ser afetadas pela OI. causando problemas de equilíbrio ; no entanto, apenas pequenos estudos encontraram ligações entre vertigem e OI.

Neurológico

A OI está associada a uma série de anormalidades neurológicas, geralmente envolvendo o sistema nervoso central , devido a deformidades nas estruturas esqueléticas ao seu redor. As complicações neurológicas, especialmente a invaginação basilar causada pela migração ascendente do processo odontóide , podem afetar adversamente a expectativa de vida; a neurocirurgia pode ser necessária para corrigir anormalidades graves, quando colocam em risco a vida do paciente ou causam déficits neurológicos intoleráveis .

Gastrointestinal

A OI, especialmente sua forma grave do tipo III, pode estar associada a dores abdominais recorrentes e constipação crônica , de acordo com dois estudos em pacientes afetados por OI. Acredita-se que a constipação crônica seja mais comum em pacientes com pelve assimétrica ( protusão acetabular ).

Cardiopulmonar

O colágeno tipo I está presente em todos os sistemas circulatório e respiratório : dos ventrículos do próprio coração, às válvulas cardíacas , à vasculatura e como parte integrante do tecido conjuntivo dos pulmões . Como tal, complicações cardiovasculares, entre elas insuficiência aórtica , aneurisma da aorta e dissecções arteriais , às vezes são comórbidas com OI, mas não tão frequentemente comórbidas como com a síndrome de Marfan .

As doenças respiratórias são uma das principais causas de morte na OI. A fonte mais óbvia de problemas respiratórios na OI é a insuficiência pulmonar causada por problemas na arquitetura da parede torácica . No entanto, as infecções do trato respiratório , como a pneumonia , também são mais fatais entre aqueles com OI do que na população em geral. Aqueles com deformidades da caixa torácica mais graves apresentaram pior restrição pulmonar em um estudo de pequena escala de 2012 envolvendo 22 pacientes italianos com OI tipos III e IV, além de 26 controles não afetados .

Classificação

Existem dois sistemas de tipagem para OI em uso moderno. O primeiro, criado por David Sillence em 1979, classifica os pacientes em quatro tipos, ou síndromes , de acordo com sua apresentação clínica , sem levar em conta a causa genética de sua doença. O segundo sistema expande o modelo de Sillence, mas atribui novos tipos numerados geneticamente à medida que são encontrados. Portanto, as pessoas com OI podem ser descritas como tendo um tipo clínico e um tipo genético , que podem ou não ser equivalentes.

O tipo I é o mais comum e 90% dos casos resultam de mutações em COL1A1 ou COL1A2 . Os sintomas variam muito entre os tipos, assim como variam de pessoa para pessoa, mesmo na mesma família.

Em 2021, 21 tipos genéticos de OI foram descobertos:

Modelo Descrição Gene OMIM Modo de herança Incidência
eu suave Null COL1A1 alelo 166200 autossômica dominante, 34% de novo 1 em 30.000
II letal no período perinatal COL1A1 , COL1A2 166210 autossômico dominante, ≈100% de novo 1 em 40.000 a 1 em 100.000
III severo, progressivo e deformador COL1A1 , COL1A2 259420 autossômica dominante, 85% de novo 1 em 60.000
4 variável e deformante, mas geralmente com esclera normal COL1A1 , COL1A2 166220 autossômica dominante, 50% de novo 1 em 30.000
V IFITM5 610967 autossômico dominante
Desconhecido
VI SERPINF1 610968 autossômica recessiva
VII CRTAP 610682 autossômica recessiva
VIII LEPRE1 610915 autossômica recessiva
IX PPIB 259440 autossômica recessiva
X SERPINH1 613848 autossômica recessiva
XI FKBP10 610968 autossômica recessiva
XII SP7 613849 autossômica recessiva
XIII BMP1 614856 autossômica recessiva
XIV TMEM38B 615066 autossômica recessiva
XV WNT1 615220 autossômica recessiva
XVI CREB3L1 616229 autossômica recessiva
XVII SPARC 616507 autossômica recessiva
XVIII TENT5A 617952 autossômica recessiva
XIX MBTPS2 301014 Recessivo ligado ao X
XX MESD 618644 autossômica recessiva
XXI KDELR2 619131 autossômica recessiva

Tipos de sillence

Os quatro tipos de Sillence têm um significado clínico e genético; as descrições abaixo são clínicas e podem ser aplicadas a vários tipos genéticos de OI. Quando usado para se referir a um tipo genético e também clínico, indica que os sintomas clínicos são de fato causados ​​por mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 que são herdados de forma autossômica dominante.

Tipo I

O colágeno é de qualidade normal, mas é produzido em quantidades insuficientes. Os ossos se quebram mais facilmente do que no público em geral, mas não tão facilmente quanto os tipos mais graves de OI; pode haver escoliose , embora leve em comparação às OI tipos III e IV, com ângulo de Cobb menor ; as articulações podem estar frouxas; escleras azuis podem ser aparentes; perda auditiva pode ocorrer; e, finalmente, pode haver uma ligeira diminuição na altura. Como existem casos em que não há um ou mais desses sintomas, a OI tipo I, em alguns casos, passa despercebida na idade adulta.

Alguns ainda dividem o tipo I em tipos I – A e I – B, definidos como sendo distinguidos pela ausência (I – A) ou presença (I – B) de dentinogênese imperfeita (dentes opalescentes). Pessoas com o tipo I geralmente têm uma expectativa de vida normal.

Tipo II

O colagénio é fatalmente defeituoso na sua extremidade C-terminal . A maioria dos casos resulta em morte logo após o nascimento ou no primeiro ano de vida, devido a insuficiência respiratória . Outra causa comum de morte são os sangramentos intracranianos de fraturas cranianas presentes ou sustentadas durante ou logo após o nascimento. Em muitos casos, o recém-nascido já apresenta vários ossos quebrados no momento do nascimento. Bebês do tipo II também apresentam problemas respiratórios graves e ossos gravemente deformados. Sessenta por cento dos bebês morrem menos de 24 horas após o nascimento, e a sobrevivência após o primeiro ano é extremamente improvável e normalmente requer ventilação mecânica . Nos raros casos de bebês que sobrevivem ao primeiro ano de vida, observam-se graves atrasos no desenvolvimento e no motor ; nenhum dos dois bebês estudados em 2019, ambos com cerca de dois anos, alcançou o controle da cabeça e ambos precisaram de um ventilador para respirar.

O tipo II também é conhecido como a forma " perinatal letal " de OI e não é compatível com a sobrevivência na idade adulta. Devido a ossos gravemente deformados, às vezes bebês com tipo III grave são erroneamente classificados inicialmente como tipo II; uma vez que a sobrevivência a longo prazo é mostrada, eles são considerados como tendo o tipo III.

Tipo III

A quantidade de colágeno é suficiente, mas não é de qualidade alta o suficiente. A diferenciação clínica entre os tipos III e IV nem sempre é simples e é ainda confundida pelo fato de que um adulto não tratado com tipo IV pode ter sintomas piores do que um adulto tratado com tipo III; características encontradas apenas no tipo III são sua natureza deformativa progressiva e a presença de uma face com aspecto "triangular". Outro fator de diferenciação entre o tipo III e IV é a esclera azul; no tipo III, os bebês comumente apresentam escleras azuis que gradualmente tornam-se brancas com a idade, mas as escleras azuis não são comumente vistas no tipo IV, embora sejam observadas em 10% dos casos.

OI tipo III causa ossos osteopênicos que fraturam com muita facilidade, às vezes até no útero , muitas vezes levando a centenas de fraturas durante a vida; escoliose precoce que progride até a puberdade; nanismo (altura adulta final freqüentemente menor que 4 pés ou 120 centímetros); juntas soltas; e possíveis problemas respiratórios devido ao baixo volume da caixa torácica causando baixos volumes pulmonares .

Devido à gravidade dos problemas com os ossos, distúrbios neurológicos e convulsivos são mais propensos a se desenvolver no tipo III. A invaginação basilar , que exerce pressão sobre o tronco cerebral , pode causar ou contribuir para a morte precoce; o seu tratamento cirúrgico é mais complexo nos casos de OI.

Tipo IV

A quantidade de colágeno é suficiente, mas não é de qualidade alta o suficiente. O tipo IV é para casos de gravidade variável, que não se enquadram nos tipos III ou I. Enquanto uma das características exigidas por Sillence para o tipo IV era ter esclera normal, a classificação moderna permite que mesmo aqueles com esclera azul se enquadrem nos critérios para o tipo IV se eles atendem aos outros requisitos clínicos do tipo.

No tipo IV, a deformidade óssea é leve a grave, os ossos fraturam facilmente (especialmente antes da puberdade), o nanismo é comum, o colapso vertebral e a escoliose são evidentes e a perda auditiva é possível, embora incomum. A OI tipo IV é definida principalmente em contraste com o tipo III e o tipo I, sendo a classificação clínica para pacientes em algum ponto intermediário entre os dois. Como tal, o tipo IV OI é freqüentemente denominado OI "variável", com a gravidade mesmo daqueles na mesma família (portanto, com a mesma mutação genética) diferindo.

As taxas de fratura óssea pré-púbere são outra maneira de avaliar clinicamente OI tipo IV - aqueles com ela tendem a ter taxas de fratura de ≈1 por ano, em comparação com ≈3 por ano para OI grave (tipo III).

Como no tipo I, alguns ainda dividem o tipo IV em tipos IV-A e IV-B, definidos novamente pela ausência (IV-A) ou presença (IV-B) de dentinogênese imperfeita .

Tipos geneticamente definidos (tipos V – XXI)

Em 2020, quinze tipos de OI são definidos geneticamente:

Raios-X de três pessoas com OI tipo V: um recém-nascido, uma criança e um adulto. Evidentes são ossos longos um tanto deformados com metáfises alargadas .
  • Tipo V - Com as mesmas características clínicas do tipo IV, pode ser distinguido clinicamente pela observação de uma aparência de "malha" à biópsia óssea ao microscópio. O tipo V pode ser ainda mais diferenciado de outros tipos de OI pela "tríade V": uma faixa opaca (visível no raio X) adjacente às placas de crescimento ; calosidades hipertróficas (massas anormalmente grandes de tecido de reparo ósseo) que se formam nos locais da fratura durante o processo de cicatrização; e calcificação da membrana interóssea do antebraço , o que pode dificultar a rotação do punho.

    Outras características dessa condição podem incluir cotovelo puxado e, como em outros tipos de OI, arqueamento de ossos longos e perda auditiva.

    Casos desse tipo são causados ​​por mutações no gene IFITM5 no cromossomo 11 p15.5. A separação da OI tipo V da OI tipo IV, seu tipo clínico, foi sugerida inicialmente antes mesmo de sua causa genética ser conhecida, por Glorieux et al . em 2000. O tipo V é relativamente comum em comparação com outros tipos de OI geneticamente definidos - 4% dos pacientes com OI no departamento de genética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre foram diagnosticados com ele.
  • Tipo VI - Com as mesmas características clínicas do tipo III, distingue-se por ossos de aspecto semelhante ao da osteomalácia . O tipo VI é causado por uma mutação de perda de função no gene SERPINF1 no cromossomo 17 p13.3.
  • Tipo VII - OI causada por mutação no gene CRTAP no cromossomo 3 p22.3; clinicamente semelhante aos tipos II e III de OI, dependendo do indivíduo afetado. O tipo VII foi o primeiro tipo recessivo de OI confirmado, inicialmente encontrado entre os povos das Primeiras Nações em Quebec .
  • Tipo VIII - OI causada por mutação no gene LEPRE1 no cromossomo 1 p34.2; clinicamente semelhante aos tipos II e III de OI, dependendo do indivíduo afetado.
  • Tipo IX - OI causada por mutação homozigótica ou heterozigótica composta no gene PPIB no cromossomo 15 q22.31.
  • Tipo X - OI causada por mutação homozigótica no gene SERPINH1 no cromossomo 11q13.
  • Tipo XI - OI causado por mutações em FKBP10 no cromossomo 17q21. As mutações causam uma diminuição na secreção de moléculas de procolágeno trimérico . Outras mutações nesse gene podem causar a síndrome de Bruck autossômica recessiva , que é semelhante à OI.
  • Tipo XII - OI causado por uma mutação de frameshift no SP7 no cromossomo 12 q13.13. Essa mutação causa deformidades ósseas, fraturas e erupção dentária retardada .
  • Tipo XIII - OI causada por uma mutação no gene da proteína morfogenética óssea 1 ( BMP1 ) no cromossomo 8 p21.3. Essa mutação causa fraturas recorrentes, alta massa óssea e articulações hipermóveis .
  • Tipo XIV - OI causada por mutações no gene TMEM38B no cromossomo 9 q31.2. Essa mutação causa fraturas recorrentes e osteopenia , embora a trajetória da doença seja altamente variável.
  • Tipo XV - OI causada por mutações homozigotas ou heterozigotas compostas no gene WNT1 no cromossomo 12q13.12. É autossômico recessivo.
  • Tipo XVI - OI causada por mutações no gene CREB3L1 no cromossomo 11p11.2. A mutação homozigótica causa o início pré-natal de fraturas recorrentes das costelas e ossos longos, desmineralização, diminuição da ossificação do crânio e esclera azulada; é clinicamente tipo II ou tipo III. Os familiares que são heterozigotos para OI XVI podem ter fraturas recorrentes, osteopenia e esclera azulada.
  • Tipo XVII - OI causada por mutação homozigótica no gene SPARC no cromossomo 5 q33, causando um defeito na proteína osteonectina , que leva a doença grave caracterizada por platisspondia generalizada , dependência de cadeira de rodas e fraturas recorrentes.
  • Tipo XVIII - OI causada por mutação homozigótica no gene FAM46A no cromossomo 6 q14.1. Caracterizada por arqueamento congênito dos ossos longos, ossos wormianos , esclera azulada, colapso vertebral e fraturas múltiplas nos primeiros anos de vida.
  • Tipo XIX - OI causada por mutação hemizigótica no gene MBTPS2 do cromossomo X p22.12. Até o momento, OI tipo XIX é o único tipo conhecido de OI com um padrão de herança recessivo ligado ao X , tornando-o o único tipo mais comum em homens do que mulheres. OI tipo XIX interrompe a proteólise intramembrana regulada , que é crítica para a formação de osso saudável.
  • Tipo XX - OI causada por mutação homozigótica no gene MESD no cromossomo 15q25.1. Os estudos iniciais do tipo XX indicam que ele pode causar atraso no desenvolvimento global , o primeiro entre os tipos de OI. OI tipo XX interrompe a via de sinalização Wnt , que se acredita ter um papel no desenvolvimento ósseo.
  • Tipo XXI - OI causada por mutação homozigótica no gene KDELR2 no cromossomo 7 p22.1. Causa doença clinicamente semelhante aos tipos II e III, provavelmente relacionada à incapacidade da proteína chaperona HP47 de se desvincular do colágeno tipo I, pois para isso precisa se ligar à proteína do lúmen ER ausente, retendo a proteína do receptor 2 codificada por KDELR2 .

Dada a rápida taxa de descoberta de tipo, é extremamente provável que existam outros genes associados à OI que ainda não foram relatados.

Genética

Osteogênese imperfeita é um grupo de doenças genéticas que causam fragilidade óssea. A OI tem alta heterogeneidade genética , ou seja, muitas mutações genéticas diferentes levam a conjuntos iguais ou semelhantes de sintomas observáveis ​​( fenótipos ).

As principais causas para o desenvolvimento da doença são uma consequência de mutações nos COL1A1 e / ou COL1A2 genes que são co-responsável pela produção de colagénio tipo I . Aproximadamente 90% das pessoas com OI são heterozigotas para mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 . Existem vários fatores biológicos que são resultados da forma dominante de OI. Esses fatores incluem: estresse intracelular; mineralização anormal do tecido; interações anormais de célula para célula; interações anormais célula- matriz ; uma estrutura de matriz celular comprometida; e interação anormal entre proteínas não colágenas e colágeno.

Pesquisas anteriores levaram à crença de que OI era uma doença autossômica dominante com poucas outras variações nos genomas. No entanto, com a redução do custo do sequenciamento de DNA na esteira do Projeto Genoma Humano de 2003, foram identificadas formas autossômicas recessivas da doença. As formas recessivas de OI estão fortemente relacionadas a defeitos nas chaperonas de colágeno responsáveis ​​pela produção de procolágeno e pela montagem das proteínas relacionadas. Exemplos de chaperones de colágeno que são defeituosos em pacientes com formas recessivas de OI incluem chaperone HSP47 ( síndrome de Cole-Carpenter ) e FKBP65 . Mutações nessas acompanhantes resultam em um padrão de dobramento impróprio nas proteínas do colágeno 1, que causa a forma recessiva do distúrbio. Existem três tipos significativos de OI que são resultado de mutações no complexo de 3-hidroxilação de prolil do colágeno (componentes CRTAP, P3H1 e CyPB). Esses componentes são responsáveis ​​pela modificação do colágeno α1 (l) Pro986. Mutações em outros genes, como SP7 , SERPINF1 , TMEM38B e BMP1, também podem levar à formação irregular de proteínas e enzimas que resultam em outros tipos recessivos de osteogênese imperfeita.

Defeitos nas proteínas do fator derivado do epitélio do pigmento (PEDF) e da proteína transmembrana induzida por interferon restrito ao osso (BRIL) são as causas da osteogênese imperfeita do tipo V e VI. Defeitos nessas proteínas levam à mineralização óssea defeituosa, que causa os ossos quebradiços característicos da osteogênese imperfeita. Uma mutação de ponto único na região 5 'não traduzida (5' UTR) do gene IFITM5 , que codifica BRIL, está ligada diretamente ao OI tipo V.

No caso raro do tipo XIX, descoberto pela primeira vez em 2016, a OI é herdada como um distúrbio genético ligado ao X , com seus efeitos prejudiciais resultantes, em última análise, de uma mutação no gene MBTPS2 . A pesquisa genética está em andamento e é incerto quando todas as causas genéticas da OI serão identificadas, já que o número de genes que precisam ser testados para descartar a doença continua a aumentar.

Em um estudo com 37 famílias, foi encontrada uma chance de 1,3% de recorrência de OI em vários irmãos nascidos de dois pais não afetados - esta é uma taxa muito maior do que seria esperado se todas essas recorrências fossem de novo . A causa é o mosaicismo genético ; isto é, algumas ou a maioria das células germinativas de um dos pais têm uma forma dominante de OI, mas não o suficiente de suas células somáticas para causar sintomas ou deficiência óbvia no pai - as diferentes células dos pais têm dois (ou mais ) conjuntos de DNA ligeiramente diferentes. Foi clinicamente observado que ≈5–10% dos casos de OI tipos II e III são atribuíveis ao mosaicismo genético.

Fisiopatologia

Pessoas com OI nascem com tecido conjuntivo defeituoso , sem a capacidade de produzi-lo em quantidades suficientes ou, nos tipos genéticos mais raros, com deficiências em outros aspectos da formação óssea , como proteínas chaperonas , a via de sinalização Wnt , o Proteína BRIL , etc. No tipo I a própria estrutura do colágeno é normal, só a quantidade é baixa. Tipos II, III e IV são geralmente, mas nem sempre, relacionada a uma deficiência de colágeno tipo I . Uma possível deficiência surge de uma substituição de aminoácido da glicina por um aminoácido mais volumoso, como a alanina , na estrutura de hélice tripla da proteína do colágeno . As cadeias laterais maiores de aminoácidos levam a efeitos estéricos que criam uma protuberância no complexo de colágeno , que por sua vez influencia tanto a nanomecânica molecular quanto a interação entre as moléculas , que estão ambas comprometidas. Dependendo da localização da substituição e do aminoácido sendo usado, diferentes efeitos são vistos, os quais são responsáveis ​​pela diversidade de tipos em OI, apesar dos mesmos dois genes de colágeno serem responsáveis ​​pela maioria dos casos. As substituições de glicina por serina ou cisteína são vistas com menos frequência na OI fatal tipo II, enquanto as substituições por valina , ácido aspártico , ácido glutâmico ou arginina são vistas com mais frequência.

Em uma escala maior, a relação entre as fibrilas de colágeno e os cristais de hidroxiapatita para formar o osso é alterada, causando fragilidade. As fraturas ósseas ocorrem porque o estado de estresse dentro das fibrilas de colágeno é alterado nos locais das mutações, onde forças de cisalhamento localmente maiores levam à falha rápida das fibrilas, mesmo com cargas moderadas, porque o estado de estresse homogêneo normalmente encontrado em fibrilas de colágeno saudáveis ​​é perdido. A OI é, portanto, um fenômeno multiescalar, onde defeitos nos menores níveis dos tecidos (genético, nano, micro) dominam afetam o nível macro dos tecidos .

Diagnóstico

Esclera azul na osteogênese imperfeita

O diagnóstico geralmente é baseado em imagens médicas, incluindo radiografias simples e sintomas. Na OI grave, os sinais em imagens médicas incluem anormalidades em todas as extremidades e na coluna vertebral.

O diagnóstico de OI pode ser confirmado por meio de teste de DNA ou colágeno, mas, em muitos casos, a ocorrência de fraturas ósseas com pouco trauma e a presença de outras características clínicas, como esclera azulada, são suficientes para o diagnóstico. Uma biópsia de pele pode ser realizada para determinar a estrutura e a quantidade do colágeno tipo I. O teste de DNA também pode confirmar o diagnóstico, no entanto, não pode excluí-lo porque nem todas as mutações que causam OI ainda são conhecidas e / ou testadas. OI tipo II é frequentemente diagnosticado por ultra-som durante a gravidez, onde já podem ser visíveis múltiplas fraturas e outras características características. Em relação ao controle, o osso cortical OI mostra aumento da porosidade, diâmetro do canal e conectividade na micro tomografia computadorizada. A OI também pode ser detectada antes do nascimento por meio de uma técnica de teste genético in vitro , como a amniocentresis .

Teste genético

A fim de determinar se a osteogênese imperfeita está presente, o sequenciamento genético dos genes problemáticos mais comuns, COL1A1 , COL1A2 e IFITM5 , pode ser feito; se nenhuma mutação for encontrada, mas ainda houver suspeita de OI, os outros 10+ genes conhecidos por causar OI podem ser testados. O teste de duplicação e exclusão também é sugerido para pais que suspeitam que seu filho tem OI. A presença de mutações frameshift causadas por duplicações e deleções é geralmente a causa do aumento da gravidade da doença.

Diagnóstico diferencial

Um importante diagnóstico diferencial de OI é o abuso infantil , pois ambos podem se apresentar a um clínico com fraturas múltiplas em vários estágios de cura. Pode ser difícil diferenciá-los, especialmente quando nenhum outro aspecto característico da OI está presente.

Outros diagnósticos diferenciais incluem raquitismo e osteomalácia , ambos causados ​​por desnutrição , bem como síndromes esqueléticas raras, como síndrome de Bruck , hipofosfatasia , geroderma osteodisplásico e síndrome de Ehlers-Danlos . Várias formas de osteoporose , como osteoporose iatrogênica , osteoporose juvenil idiopática , osteoporose por desuso e osteoporose relacionada ao exercício, também devem ser consideradas como explicações quando há suspeita de OI.

Tratamento

Não há cura para a osteogênese imperfeita. Manter um estilo de vida saudável praticando exercícios e evitando fumar pode ajudar a prevenir fraturas. O tratamento pode incluir cuidados com ossos quebrados, medicamentos para a dor, fisioterapia , aparelhos de mobilidade, como suspensórios ou cadeiras de rodas, e cirurgia.

Tratamento de fratura óssea aguda

As fraturas ósseas são tratadas em indivíduos com osteogênese imperfeita da mesma maneira que são tratadas na população em geral - o osso OI cura na mesma taxa que o osso não OI. Uma maior ênfase é colocada no uso de materiais leves para imobilizar a fratura, como nos tipos moderados ou graves de OI, o uso de gessos pesados , como gessos do quadril , pode causar fraturas nos ossos nos limites do gesso, bem como generalizados osteopenia . O gesso leve ou tala é então substituído por uma órtese removível após algumas semanas e quando a evidência de união é vista no raio-X. Para prevenir uma não consolidação ou consolidação viciosa , todas as fraturas devem ser imobilizadas, mesmo que a fratura pareça trivial ( microfratura ), pois as pessoas com OI correm maior risco de não consolidação.

As infecções ósseas secundárias a fraturas são tratadas à medida que ocorrem com os antibióticos e anti - sépticos apropriados , como na população em geral.

Remédios

Bisfosfonatos

Em 1998, um estudo observacional inicial demonstrou a eficácia do pamidronato intravenoso , um bifosfonato que havia sido usado anteriormente em adultos para tratar a osteoporose . Na OI grave, este estudo mostrou que o pamidronato reduziu a dor óssea, evitou novas fraturas vertebrais, remodelou os corpos vertebrais previamente fraturados e reduziu o número de fraturas de ossos longos.

Embora os bifosfonatos orais sejam mais convenientes e baratos, eles também não são absorvidos, e os bifosfonatos intravenosos são geralmente mais eficazes, embora isso esteja em estudo. Alguns estudos encontraram bisfosfonatos orais e intravenosos, como alendronato oral e pamidronato intravenoso, equivalentes. Em um estudo duplo-cego de 2013 com crianças com OI leve, o risedronato oral aumentou as densidades minerais ósseas e reduziu as fraturas não vertebrais. No entanto, não diminuiu novas fraturas vertebrais. Uma revisão da Cochrane em 2016 concluiu que, embora os bifosfonatos pareçam melhorar a densidade mineral óssea, é incerto se isso leva a uma redução nas fraturas ósseas ou melhora na qualidade de vida de indivíduos com osteogênese imperfeita. Mesmo em ensaios com até 125 crianças, nenhuma ligação causal foi encontrada entre os bifosfonatos e a diminuição das taxas de fratura; ensaios controlados com placebo também não foram capazes de provar que eles trouxeram aumento da força, controle motor ou níveis mais baixos de dor.

Os bisfosfonatos não são tão eficazes no aumento da densidade mineral óssea de adultos.

Suplementos nutricionais

OI é um distúrbio genético e não é causado por ingestão insuficiente de qualquer vitamina ou mineral; a suplementação não pode curar a OI. Com isso dito, as pessoas com OI tendem a ser severamente deficientes em vitamina D em taxas muito mais altas do que a população em geral, e a causa disso não é bem compreendida. Acredita-se que a gravidade da deficiência e a probabilidade de sua ocorrência estejam relacionadas à gravidade da OI. A suplementação de vitamina D pode ser recomendada, pelo menos até que os níveis de 25 (OH) D 3 no sangue voltem ao normal.

Cirurgia

Uma cirurgia de qualquer tipo inerentemente acarreta mais riscos quando feita em um paciente que tem OI (especialmente moderada a grave). Deformidades esqueléticas e dentinogênese imperfeita podem dificultar o acesso às vias aéreas . O uso e o desmame da ventilação mecânica também são mais difíceis de realizar em pacientes com OI. Durante o procedimento em si ou o processo de cicatrização, o colágeno OI defeituoso pode causar diáteses hemorrágicas .

A segurança da anestesia também é mais preocupante entre os pacientes com OI, com complicações anestésicas 5,6 vezes mais prováveis ​​de ocorrer quando o paciente tem OI tipo III. Uma preocupação única da anestesia na OI é a fratura perioperatória - fraturas sofridas devido à transferência do paciente e técnicas de acesso às vias aéreas que, embora sejam rotineiras quando os ossos do paciente são fortes, podem causar lesões com ossos quebradiços da OI. Como exemplo, devido a um relatório de 1972 de uma fratura de úmero de um manguito de esfigmomanômetro sustentado em um paciente com OI durante a cirurgia, os protocolos de monitoramento da pressão arterial são frequentemente modificados para pacientes com OI, com manguitos de tamanho neonatal e configurações de máquina sendo usados ​​mesmo em adultos; além disso, o menos deformado dos membros do paciente é preferido para receber o manguito.

Rodding

Varas de metal podem ser inseridas cirurgicamente nos ossos longos para melhorar a resistência, um procedimento desenvolvido por Harold A. Sofield quando ele era Chefe de Gabinete do Shriners Hospitals for Children , um hospital que oferece cuidados ortopédicos e cirurgia para crianças, independentemente da capacidade de sua família pagar. Um grande número de crianças com OI veio ao Shriners, e Sofield experimentou vários métodos para fortalecer seus ossos. Em 1959, com Edward A. Millar [ sic ], Sofield escreveu um artigo seminal descrevendo uma cirurgia em três partes que parecia radical na época: quebrar os ossos com precisão ("fragmentação"), colocando os fragmentos ósseos resultantes em uma linha reta ( "realinhamento"), em seguida, colocando hastes de metal nos canais intramedulares dos ossos longos para estabilizá-los e fortalecê-los ("fixação da haste"). Seu tratamento provou ser útil para aumentar a mobilidade das pessoas com OI, e foi adotado em todo o mundo - tornou-se o tratamento cirúrgico padrão para OI grave em 1979, ano em que David Sillence descobriu que ≈ 23 dos pacientes pesquisados ​​com OI tipo III foi submetido a pelo menos uma cirurgia de rodding.

A cirurgia de rodding é frequentemente realizada com a esperança de oferecer um caminho para deambulação, caminhada , para pacientes com OI moderada ou grave. Uma revisão de 2020 no The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ) descobriu que continua amplamente popular: ≈ 23 das pessoas com OI tipos III e IV (OI grave) foram submetidos a algum tipo de cirurgia de rodagem em suas vidas, em média idade de 4 110 e 7 12 anos, respectivamente; uma possível explicação para uma tendência à intervenção precoce no tipo III é que metade das crianças afetadas não conseguia andar sem a cirurgia, pois seus membros estavam mais arqueados, então a cirurgia foi procurada mais cedo.

Naqueles com OI tipo III que foram submetidos à cirurgia de haste, 79,5% tiveram os fêmures e tíbias de ambas as pernas rodeados. A forma mais comum de hastes utilizadas são as hastes intramedulares (IM) , algumas das quais, como a haste Fassier – Duval IM, são telescópicas , o que significa que são projetadas para crescer conforme a criança cresce, na tentativa de evitar a necessidade de cirurgias de revisão. As hastes telescópicas IM são amplamente utilizadas, e a haste Fassier-Duval IM comum é projetada para ser usada para rodar o fêmur, a tíbia e o úmero. A cirurgia envolve quebrar os ossos longos entre um e três (ou mais) lugares e, em seguida, fixar a haste ao lado do osso para mantê-la reta.

Enquanto as hastes telescópicas IM têm o objetivo de crescer junto com o fêmur e a tíbia em crianças em desenvolvimento; os cirurgiões têm preferência por usar hastes IM não telescópicas, como hastes Rush, na tíbia, que cresce menos comparativamente - a revisão JB&JS descobriu que enquanto 69,7% dos fêmures foram tratados com hastes IM telescópicas, apenas 36,9% das tíbias foram.

Enquanto a revisão no JB&JS foi capaz de correlacionar o recebimento da cirurgia com haste com maior mobilidade em todos os tipos de OI, em pacientes com tipo IV, a cirurgia não diminuiu a incidência de ossos quebrados em comparação com pacientes sem haste - enquanto pacientes do tipo IV com tíbias rodeadas tiveram 0,93 fraturas da tíbia por ano, os pacientes com tíbias naturais tiveram apenas 0,81. No entanto, em pacientes com tipo III, a cirurgia de rodding diminuiu o número médio de fraturas da tíbia por ano de 0,84 para 0,57.

Espinhal

A fusão espinhal pode ser realizada como uma medida preventiva ou para corrigir a escoliose existente , embora a fragilidade inerente do osso OI torne esta operação mais complexa em pacientes OI do que em pacientes que têm escoliose idiopática adolescente , mas densidade óssea normal. Apesar dos riscos, no entanto, três cirurgiões ortopédicos Nemours – duPont especializados em intervenção cirúrgica para osteogênese imperfeita recomendam operar se a curva for maior que 50 ° depois que a criança ultrapassou o pico de velocidade de altura , já que a curva da coluna pode continuar a piorar mesmo na idade adulta .

Devido ao risco envolvido, os mesmos cirurgiões recomendam que a cirurgia para impressões basilares e invaginações basilares deva ser realizada apenas se a pressão exercida na medula espinhal e tronco encefálico estiver causando sintomas neurológicos reais. Uma vez que a invaginação basilar se torna sintomática, apenas a cirurgia pode interromper ou reverter a progressão dos déficits neurológicos .

Fisioterapia

A fisioterapia geralmente é recomendada, porém protocolos individualizados são necessários devido à variabilidade da OI. A fisioterapia é usada para fortalecer os músculos, melhorar a motilidade , melhorar a flexibilidade e ajudar na manutenção do peso , embora deva ser feita de maneira suave para minimizar o risco de fratura óssea. Em pessoas com OI, os exercícios geralmente envolvem hidroginástica , exercícios leves de resistência e caminhadas, se o paciente puder. No entanto, mesmo em pacientes com OI leve, esportes de contato , bem como atividades que possam colocar estresse desnecessário nas articulações, como saltos , são contra-indicados devido aos riscos que representam.

Indivíduos com mobilidade mais limitada são incentivados a mudar de posição regularmente ao longo do dia; Recomenda-se que as pessoas que ficam sentadas na cadeira de rodas o dia todo ou quase todo o dia saiam dela a cada duas horas, como forma de exercício, para diminuir a rigidez e prevenir úlceras de pressão .

Indivíduos com OI moderada a grave, que necessitam de dispositivos auxiliares de locomoção e veículos adaptados , enfrentam barreiras significativas para acessar piscinas ou academias com acesso para cadeira de rodas - eles podem não ter nenhum em sua área, nem os meios para chegar lá. A obesidade pode ser mais provável de se manifestar entre aqueles com OI grave (especialmente após os 20 anos de idade) e pode, em alguns, causar declínios adicionais na mobilidade.

A vibração de corpo inteiro da mesa inclinada também pode ser feita para aumentar a mobilidade de pacientes com OI imobilizados por longo prazo ( acamados ); em pelo menos dois casos, ajudou as crianças acamadas a conseguirem sentar-se eretas.

Dentes

Mais de 1 em 2 pessoas com OI também têm dentinogênese imperfeita (DI) - uma anormalidade congênita na formação da dentina , um dos quatro principais componentes do dente humano . O tratamento odontológico pode representar um desafio em decorrência das diversas deformidades, esqueléticas e dentárias, decorrentes da OI. Crianças com OI devem fazer um check-up dentário assim que seus dentes estourarem ; isso pode minimizar a perda de estrutura dentária como resultado de dentina anormal, e eles devem ser monitorados regularmente para preservar os dentes e a saúde bucal.

Muitas pessoas com OI são tratadas com bifosfonatos e existem várias complicações possíveis relacionadas com procedimentos odontológicos, por exemplo, osteonecrose da mandíbula relacionada a medicamentos (MRONJ). No entanto, nenhum relatório de MRONJ relacionado com bifosfonatos em uma criança ou adulto com OI foi encontrado em uma revisão da Cochrane de 2016 sobre a segurança e eficácia dos bifosfonatos para OI.

Em desenvolvimento

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais têm sido considerados para OI, mas em 2021, nenhuma terapia com anticorpos monoclonais foi aprovada na União Europeia ou nos Estados Unidos para OI. Portanto, não está claro se eles são seguros ou eficazes. Entre os anticorpos monoclonais que foram estudados estão romosozumabe (direcionado à esclerostina , da Amgen ), fresolimumabe ( TGF-β , Sanofi ), blosozumabe (esclerostina, Lilly ) e setrusumabe (esclerostina, Novartis ).

Setrusumab, anteriormente conhecido como BPS-804, é um anticorpo monoclonal que tem como alvo a esclerostina e foi estudado em OI especificamente mais do que qualquer um dos outros. No corpo, a esclerostina se liga aos receptores LRP5 e LRP6 , resultando na inibição da via de sinalização Wnt . Isso diminui a formação óssea e não é um problema quando uma pessoa tem ossos saudáveis. Pensa-se, porém, que diminuir a concentração de esclerostina no corpo pode levar à formação de mais osso, e essa é a premissa por que os anticorpos monoclonais que reduzem as concentrações de esclerostina de ocorrência natural podem ajudar a fortalecer o osso OI. Enquanto o setrusumabe foi desenvolvido pela primeira vez na empresa farmacêutica Novartis, a Novartis vendeu seus direitos de patentear o medicamento para a Mereo Biopharma em 2015, que continuou seu desenvolvimento em conjunto com a Ultragenyx . Em 2019, a Mereo anunciou que havia concluído a coleta de dados para seu estudo de fase II-B de setrusumabe; o estudo foi concluído em 12 de novembro de 2020. Apesar dos dados do ensaio não mostrarem melhorias na densidade óssea nas varreduras QCT , seu objetivo principal, houve melhorias nas varreduras DXA . Em um comunicado à imprensa de setembro de 2020, a Mereo disse que estava tentando fazer um teste de fase III em 2021 e que recebeu uma designação de Doença Pediátrica Rara (RPD) da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Romosozumab da Amgen (marca registrada Evenity), que também é um anticorpo monoclonal direcionado à esclerostina, é um medicamento aprovado nos EUA e na UE para o tratamento da osteoporose . O analista da indústria farmacêutica Evercore observou que "poderia acabar com o setrusumab economia ", como romosozumab tem um preço mais barato do que um medicamento para uma doença rara seria, alegando que ele será "vital" para o Ultragenyx margens de lucro para provar a sua setrusumab é mais eficaz do que romosozumab para OI. Um ensaio clínico avaliando a eficácia do romosozumab na OI começou em setembro de 2020 e em setembro de 2021 está em andamento.

Prevenção

O diagnóstico genético pré-implantação é um procedimento médico pelo qual as famílias com OI podem ser submetidas para garantir uma prole não afetada.

Como um distúrbio genético, o esteio da prevenção da osteogênese imperfeita no século XXI se baseia, em primeiro lugar, na prevenção do nascimento de indivíduos afetados . O aconselhamento genético pode ajudar os pacientes e suas famílias a determinar quais tipos de triagem, se houver, são adequados para sua situação. Os pacientes podem considerar o diagnóstico genético pré-implantação após a fertilização in vitro para selecionar embriões fertilizados que não são afetados. Mutações comuns que causam OI podem ser detectadas por sequenciamento de exoma e sequenciamento de todo o genoma . Se a gravidez já estiver em andamento, o procedimento de amniocentese pode ser realizado para ver se o feto está afetado. Se afetada, cabe à família considerar se deseja ou não interromper a gravidez e tentar novamente - levantando questões de ética médica e o direito de escolha da mulher .

Sem intervenção, os pacientes com as mutações mais comuns que causam osteogênese imperfeita têm 50% de chance por gestação de transmitir o distúrbio, pois essas mutações são herdadas em um padrão autossômico dominante de herança Mendeliana . Aqueles com as raras formas autossômicas recessivas de OI têm 25% de chance de transmitir o distúrbio. O teste genético dos membros afetados da família pode ser usado para determinar qual padrão de herança se aplica.

Como a OI tipo I pode ser difícil de detectar em um recém-nascido, o sangue do cordão umbilical da criança pode ser testado para determinar se foi transmitido, se a família já rejeitou os métodos de triagem genética mais invasivos. Em casos mais graves, o diagnóstico pode ser feito por ultrassom, especialmente se a OI já for uma possibilidade. Uma preocupação ética com a triagem pré-natal para OI geralmente surge quando os pais perguntam sobre o quão gravemente afetado seu filho será - tais questões ainda são difíceis de responder de forma conclusiva.

Se uma pessoa não afetada já teve um filho com OI, há uma probabilidade maior (embora ainda bastante remota) de que seus futuros filhos tenham OI devido ao mosaicismo genético .

A crítica dos direitos das pessoas com deficiência à triagem pré-natal para OI, realizada por alguns bioeticistas e alguns indivíduos afetados, compara-a negativamente à eugenia , mesmo aqueles que não se opõem ao aborto se opõem ao aborto seletivo com base na ética de que sua existência trai a crença de que a vida daqueles com OI são "menos dignos de se viver [e] menos valiosos".

Prognóstico

O prognóstico da osteogênese imperfeita depende inteiramente do seu tipo (ver § Classificação ).

Expectativa de vida

Na forma leve do transtorno, tipo I, a expectativa de vida dos pacientes é próxima à da população em geral. No entanto, no tipo II, os pacientes raramente vivem além dos dois anos de idade e, normalmente, morrem nas primeiras semanas de vida. A avaliação da expectativa de vida de pacientes com os tipos III e IV é mais complicada, pois as escolhas de estilo de vida podem causar lesões fatalmente traumáticas que não teriam ocorrido de outra forma ou não seriam fatais na população em geral. A expectativa de vida na OI tipo IV é considerada próxima do normal, mas no tipo III é menor do que na população em geral.

Um estudo de 2016 de dados no Registro Nacional de Pacientes da Dinamarca  [ da ] descobriu que em todos os tipos de OI, a mortalidade por todas as causas foi três vezes maior, levando a uma perda de cerca de sete anos nas mulheres e nove anos nos homens. Um estudo de 1996 publicado no British Medical Journal descobriu que a mortalidade no tipo III de OI é significativamente maior, com muitos pacientes morrendo na casa dos 20, 30 e 40 anos; os pacientes que sobrevivem até a idade de 10 anos têm uma expectativa de vida maior do que os recém-nascidos.

Mobilidade

Pessoas com OI leve (tipo I) quando adultos precisam de poucos equipamentos adaptativos , embora na infância atinjam marcos motores com um atraso significativo em comparação com a população em geral.

Com equipamentos adaptativos como muletas , cadeiras de rodas motorizadas , talas , extensores de alcance e / ou modificações na casa, muitos indivíduos com OI moderada a grave podem alcançar ou manter um grau significativo de independência . Com tratamento e fisioterapia, espera-se que os níveis máximos de mobilidade sejam caminhada comunitária não assistida para o tipo I, caminhada doméstica ou de exercício para o tipo III e caminhada doméstica ou comunitária para o tipo IV; devido à variabilidade do IO entre os indivíduos, a mobilidade alcançada varia e pode estar abaixo do máximo esperado.

Epidemiologia

Nos Estados Unidos, a incidência de osteogênese imperfeita é estimada em um a cada 20.000 nascidos vivos. Estima-se que 20.000 a 50.000 pessoas sejam afetadas pela OI nos Estados Unidos.

Os tipos mais comuns são I, II, III e IV, enquanto os demais são muito raros. O tipo I é o mais comum e foi relatado ser cerca de três vezes mais comum do que o tipo II. A prevalência dos tipos III e IV é menos certa. Em um estudo de 1989 na Dinamarca, constatou-se que o tipo I compreendia 71% dos casos e o tipo II 12% dos casos, com outros tipos compreendendo os outros 17%. Em um estudo de 2015 na Suécia, o tipo I foi quase seis vezes mais comum do que o tipo III e quase quatro vezes mais comum do que o tipo IV.

A maioria das pessoas com OI recebe de um dos pais, mas em muitos casos é uma mutação totalmente nova ( de novo ou "esporádica") em uma família. Entre um estudo de pacientes com tipos de OI sobreviventes, o tipo III de OI é mais frequentemente de novo (85%), seguido pelo tipo IV (50%) e tipo I (34%).

Algumas populações podem ter uma incidência maior de OI do que seria de outra forma esperada se eles tivessem um número maior do que a média de portadores das formas recessivas da doença.

História

O Dr. Willem Vrolik (nascido em 1801) cunhou o termo "osteogênese imperfeita" em 1849.
Nicolas de Malebranche (nascido em 1638) é considerado a primeira pessoa a tentar descrever as características clínicas da OI.
Onde Vrolik descreveria o que agora é OI tipo II, em 1833 o Dr. Jean Lobstein (nascido em 1777) foi o primeiro a descrever o que agora é chamado de OI tipo I.

A condição, ou tipos dela, teve vários outros nomes ao longo dos anos e em diferentes nações; " osteo genesis imperfecta " tem, no entanto, sido o nome mais amplamente aceito para a doença desde o final do século 20. Entre algumas das alternativas mais comuns estão " fragilitas ossium "; "Síndrome de Ekman-Lobstein" e "síndrome de Vrolik", ambos epônimos ; e, o coloquialismo , "doença dos ossos frágeis".

Casos mais antigos registrados

OI foi identificado em um antigo bebê egípcio mumificado por volta de 1000 aC, originalmente rejeitado por arqueólogos como contendo os restos mortais de um macaco . O rei nórdico Ivar, o sem ossos , que viveu c.  800 CE , especula-se que também teve OI.

Nicolas de Malebranche é frequentemente creditado como a primeira pessoa a descrever as características físicas da OI em seu livro de 1688 The Search after Truth  [ fr ] , no qual ele descreve um homem que teve seus "ossos quebrados nos lugares onde um assassino estaria " toda a vida dele. Sua descrição confiante da patologia do transtorno, no entanto, que cria o que ele chamou de « enfants monstrueux » ("filhos monstruosos"), é cientificamente nula - ele escreveu que era devido à exibição pré-parto da mãe de uma execução pública ao quebrar a roda .

Os primeiros estudos científicos modernos da OI começaram em 1788 por Olof Jakob Ekman, que descreveu a condição, que chamou de " osteomalácia congênita", em sua tese de doutorado e mencionou casos que remontam a 1678, todos na mesma família, por meio de três gerações. A descrição de Ekman da condição mencionou nanismo, fragilidade óssea e arqueamento dos ossos longos. Em 1831, Edmund Axmann deu uma descrição detalhada dele e de seus dois irmãos, sendo o primeiro a mencionar a esclera azul como um sinal característico de OI. Jean Lobstein descreveu pela primeira vez a forma branda da doença, hoje conhecida como tipo I, em 1833, chamando-a de " osteopsatirose idiopática ".

Foi só em 1912 que a perda auditiva foi positivamente reconhecida como um sintoma de OI, mencionado pela primeira vez em um breve artigo do médico inglês Charles Allen Adair-Dighton.

Do termo

Trechos de Vrolik W (1849) :
Um desenho dos restos mortais que Vrolik examinou ao descrever o que chamou de "osteogênese imperfeita".
A primeira aparição de "osteogênese imperfeita" impressa aparece na página a seguir.

Willem Vrolik , um anatomista holandês que também foi curador do "Museum Vrolikianum", que o tornou a par de muitos espécimes de corpos com defeitos de nascença , cunhou o termo "osteogênese imperfeita" em seu livro bilíngue em latim e holandês sobre teratologia , Tabulae ad illustrandam embryogenesin hominis, tam naturalem quam abnormem , publicado pela primeira vez em 1849.

Incluída está uma descrição dos restos mortais de um bebê que teve o que agora é conhecido como OI perinatal fatal tipo II (conforme verificado em um reexame de 1998 dos restos mortais por Baljet et al. ). Os restos mortais foram entregues primeiro ao pai de Vrolik, que não conseguiu entendê-los. Vrolik descreveu ossos mal mineralizados, ossos longos arqueados e fraturas em vários estágios de cura. Vrolik determinou corretamente que o que chamou de OI no lactente não era causado por raquitismo secundário , mas uma anormalidade congênita causando osteopenia primária ; ele teorizou que isso se devia a uma falta de "energia gerativa intrínseca".

De sua classificação

A classificação de OI também evoluiu à medida que sua compreensão científica melhorou. Antes do advento dos testes genéticos modernos, a OI era classificada em dois grandes grupos: osteogênese imperfeita congênita e osteogênese imperfeita tarda , uma divisão proposta pela primeira vez pelo médico alemão E. Looser em 1906. Congênita foi usada para descrever os tipos clínicos modernos II, III, e alguns casos de IV, em que ao nascer o quadro era evidente, seja por arqueamento dos membros ou por fraturas sofridas no útero . Tarda foi usado para classificar a OI moderna do tipo I e alguns casos do tipo IV, onde a fragilidade inerente dos ossos não se tornou clara até muito depois do nascimento. A ideia de que essas formas "tardias" e "pré-natais" eram manifestações do mesmo distúrbio foi proposta pela primeira vez em 1897 por Martin Benno Schmidt ; na década de 1950, esse fato foi bem aceito.

O sistema moderno de quatro tipos (I, II, III, IV), entretanto, foi apresentado em um artigo de David Sillence , Alison Senn e David Danks no Journal of Medical Genetics em 1979, e desde então se tornaram termos padrão entre os médicos , pacientes e pesquisadores. Os tipos genéticos modernos (aqueles com números maiores que IV) passaram a ser usados ​​à medida que formas herdadas de OI cada vez mais recessivamente foram descobertas desde a descoberta do primeiro por Roy Morello et al. em 2006. Em 2010, o Grupo Internacional de Nomenclatura para Distúrbios Constitucionais do Esqueleto (INCDS) "libertou" os tipos de Sillence da referência molecular , aquiescendo ao seu novo papel clínico inicial na esteira do que foi para eles um aumento "surpreendente" no número de causas genéticas de OI.

Sociedade e cultura

Muitas pesquisas médicas foram feitas sobre as causas da osteogênese imperfeita, beneficiando não apenas aqueles com OI, mas a medicina de forma mais ampla; nos dez anos entre 2006 e 2016, as muitas descobertas de mutações gênicas recessivas não relacionadas ao colágeno, que ainda levavam aqueles que as tinham aos sinais clínicos de OI, levaram a vários avanços na compreensão médica do processo de desenvolvimento ósseo saudável .

Outros animais

Em cães, a OI é uma condição autossômica recessiva , o que significa que cães com duas cópias do alelo serão afetados. Muitas organizações de raças e veterinários oferecem testes de OI para saber se um cão é portador de OI. Os cães que são heterozigotos para OI devem ser cruzados apenas com não-portadores. Portadores homozigotos nunca devem ser cruzados, a menos que seja com um não portador.

Mutações de ocorrência natural que causam OI foram encontradas em Golden Retrievers , Dachshunds e Beagles . OI também foi identificado em peixes - zebra e ratos .

Embora cães, ratos, peixes e humanos não sejam geneticamente idênticos, alguns desses modelos animais foram oficialmente reconhecidos por representar os vários tipos de OI em humanos. Por exemplo, camundongos homozigotos oim / oim experimentam fraturas ósseas espontâneas, tamanho corporal pequeno e cifose, tornando-os um modelo de OI tipo III. Enquanto isso, camundongos heterozigotos oim / + parecem normais, mas têm ossos que são um pouco mais fracos do que os de camundongos selvagens, tornando-os um modelo para OI tipo I. Como na OI humana, a localização no gene que sofre mutação afeta a gravidade da doença resultante —O camundongo G859C Col1a1 é um modelo para OI tipo II, pois todos os camundongos afetados morrem no período perinatal.

Os testes em animais em modelos animais identificados podem levar a terapias humanas para OI.

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas