neurotoxina -Neurotoxin

As neurotoxinas podem ser encontradas em vários organismos, incluindo algumas cepas de cianobactérias , que podem ser encontradas em florescências de algas ou lavadas na costa em uma espuma verde.

As neurotoxinas são toxinas destrutivas para o tecido nervoso (causando neurotoxicidade ). As neurotoxinas são uma extensa classe de agressões químicas neurológicas exógenas que podem afetar adversamente a função do tecido nervoso maduro e em desenvolvimento. O termo também pode ser usado para classificar compostos endógenos que, quando em contato anormal, podem ser neurologicamente tóxicos. Embora as neurotoxinas sejam muitas vezes neurologicamente destrutivas, sua capacidade de atingir especificamente os componentes neurais é importante no estudo dos sistemas nervosos. Exemplos comuns de neurotoxinas incluem chumbo , etanol (beber álcool), glutamato , óxido nítrico , toxina botulínica (por exemplo, Botox), toxina tetânica e tetrodotoxina . Algumas substâncias como o óxido nítrico e o glutamato são de fato essenciais para o bom funcionamento do corpo e só exercem efeitos neurotóxicos em concentrações excessivas.

As neurotoxinas inibem o controle dos neurônios sobre as concentrações de íons através da membrana celular ou a comunicação entre os neurônios através de uma sinapse . A patologia local da exposição à neurotoxina geralmente inclui excitotoxicidade ou apoptose neuronal , mas também pode incluir danos às células gliais . As manifestações macroscópicas da exposição à neurotoxina podem incluir danos generalizados ao sistema nervoso central , como deficiência intelectual , deficiências persistentes de memória , epilepsia e demência . Além disso, danos no sistema nervoso periférico mediados por neurotoxinas, como neuropatia ou miopatia , são comuns. Foi demonstrado suporte para vários tratamentos destinados a atenuar a lesão mediada por neurotoxinas, como a administração de antioxidantes e antitoxinas .

Fundo

Neurônio rotulado completo.
Ilustração de um neurônio multipolar típico

A exposição a neurotoxinas na sociedade não é nova, pois as civilizações foram expostas a compostos neurologicamente destrutivos por milhares de anos. Um exemplo notável é a possível exposição significativa ao chumbo durante o Império Romano , resultante do desenvolvimento de extensas redes de encanamento e do hábito de ferver vinho avinagrado em panelas de chumbo para adoçá-lo, processo gerando acetato de chumbo, conhecido como "açúcar de chumbo". Em parte, as neurotoxinas fazem parte da história humana devido à natureza frágil e suscetível do sistema nervoso, tornando-o altamente propenso a interrupções.

O tecido nervoso encontrado no cérebro , na medula espinhal e na periferia compreende um sistema biológico extraordinariamente complexo que define em grande parte muitos dos traços únicos dos indivíduos. Como em qualquer sistema altamente complexo, no entanto, mesmo pequenas perturbações em seu ambiente podem levar a interrupções funcionais significativas. As propriedades que levam à suscetibilidade do tecido nervoso incluem uma alta área de superfície de neurônios, um alto teor de lipídios que retém toxinas lipofílicas, alto fluxo sanguíneo para o cérebro induzindo maior exposição efetiva a toxinas e a persistência de neurônios ao longo da vida de um indivíduo, levando a compostos de danos. Como resultado, o sistema nervoso possui vários mecanismos projetados para protegê-lo de agressões internas e externas, incluindo a barreira hematoencefálica.

A barreira hematoencefálica (BHE) é um exemplo crítico de proteção que impede que toxinas e outros compostos adversos cheguem ao cérebro. Como o cérebro requer entrada de nutrientes e remoção de resíduos, ele é perfundido pelo fluxo sanguíneo. O sangue pode transportar uma série de toxinas ingeridas, no entanto, o que induziria a morte significativa dos neurônios se eles atingissem o tecido nervoso. Assim, células protetoras denominadas astrócitos cercam os capilares no cérebro e absorvem nutrientes do sangue e subsequentemente os transportam para os neurônios, isolando efetivamente o cérebro de uma série de insultos químicos potenciais.

Barreira hematoencefalica.
Astrócitos envolvendo capilares no cérebro para formar a barreira hematoencefálica

Essa barreira cria uma camada hidrofóbica apertada ao redor dos capilares no cérebro, inibindo o transporte de compostos grandes ou hidrofílicos . Além da BHE, o plexo coróide fornece uma camada de proteção contra a absorção de toxinas no cérebro. Os plexos coróides são camadas vascularizadas de tecido encontradas no terceiro, quarto e ventrículos laterais do cérebro , que através da função de suas células ependimárias , são responsáveis ​​pela síntese do líquido cefalorraquidiano (LCR). É importante ressaltar que, por meio da passagem seletiva de íons e nutrientes e da captura de metais pesados , como o chumbo, os plexos coróides mantêm um ambiente estritamente regulado que contém o cérebro e a medula espinhal.

Plexo coróide.
Plexo coróide

Por serem hidrofóbicos e pequenos, ou inibirem a função dos astrócitos, alguns compostos, incluindo certas neurotoxinas, são capazes de penetrar no cérebro e induzir danos significativos. Nos tempos modernos, cientistas e médicos enfrentaram o desafio de identificar e tratar neurotoxinas, o que resultou em um interesse crescente tanto na pesquisa neurotoxicológica quanto nos estudos clínicos. Embora a neurotoxicologia clínica seja em grande parte um campo florescente, extensas incursões foram feitas na identificação de muitas neurotoxinas ambientais, levando à classificação de 750 a 1.000 compostos potencialmente neurotóxicos conhecidos. Devido à importância crítica de encontrar neurotoxinas em ambientes comuns, protocolos específicos foram desenvolvidos pela Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA) para testar e determinar os efeitos neurotóxicos de compostos (USEPA 1998). Além disso, os sistemas in vitro têm aumentado em uso, pois fornecem melhorias significativas em relação aos sistemas in vivo mais comuns do passado. Exemplos de melhorias incluem ambientes tratáveis ​​e uniformes e a eliminação dos efeitos contaminantes do metabolismo sistêmico. Os sistemas in vitro, no entanto, apresentaram problemas, pois tem sido difícil replicar adequadamente as complexidades do sistema nervoso, como as interações entre os astrócitos de suporte e os neurônios na criação do BBB. Para complicar ainda mais o processo de determinação de neurotoxinas ao testar in vitro, neurotoxicidade e citotoxicidade podem ser difíceis de distinguir, pois expor neurônios diretamente a compostos pode não ser possível in vivo, pois é in vitro. Além disso, a resposta das células aos produtos químicos pode não transmitir com precisão uma distinção entre neurotoxinas e citotoxinas, pois sintomas como estresse oxidativo ou modificações esqueléticas podem ocorrer em resposta a ambos.

Em um esforço para resolver esta complicação, protuberâncias de neurites (seja axonal ou dendrítica) em resposta a compostos aplicados foram recentemente propostas como uma distinção mais precisa entre verdadeiras neurotoxinas e citotoxinas em um ambiente de teste in vitro. Devido às imprecisões significativas associadas a este processo, no entanto, tem sido lento em ganhar apoio generalizado. Além disso, os mecanismos bioquímicos tornaram-se mais amplamente utilizados nos testes de neurotoxinas, de modo que os compostos podem ser rastreados quanto à suficiência para induzir a interferência do mecanismo celular, como a inibição da capacidade da acetilcolinesterase de organofosforados ( inclui DDT e gás sarin ). Embora os métodos de determinação da neurotoxicidade ainda requeiram um desenvolvimento significativo, a identificação de compostos deletérios e sintomas de exposição a toxinas sofreu melhorias significativas.

Aplicações em neurociência

Embora diversas em propriedades e funções químicas, as neurotoxinas compartilham a propriedade comum de que agem por algum mecanismo que leva à interrupção ou destruição de componentes necessários dentro do sistema nervoso . As neurotoxinas, no entanto, por seu próprio design, podem ser muito úteis no campo da neurociência . Como o sistema nervoso da maioria dos organismos é altamente complexo e necessário para a sobrevivência, tornou-se naturalmente um alvo de ataque de predadores e presas. Como os organismos venenosos costumam usar suas neurotoxinas para subjugar um predador ou uma presa muito rapidamente, as toxinas evoluíram para se tornarem altamente específicas para seus canais-alvo, de modo que a toxina não se liga prontamente a outros alvos (consulte Toxinas do canal iônico ). Como tal, as neurotoxinas fornecem um meio eficaz pelo qual certos elementos do sistema nervoso podem ser direcionados com precisão e eficiência. Um dos primeiros exemplos de direcionamento baseado em neurotoxina usou tetrodotoxina radiomarcada para analisar os canais de sódio e obter medições precisas sobre sua concentração ao longo das membranas nervosas . Da mesma forma, através do isolamento de certas atividades de canal, as neurotoxinas forneceram a capacidade de melhorar o modelo Hodgkin-Huxley original do neurônio, no qual foi teorizado que canais genéricos de sódio e potássio únicos poderiam ser responsáveis ​​pela maioria das funções do tecido nervoso. A partir desse entendimento básico, o uso de compostos comuns, como tetrodotoxina, tetraetilamônio e bungarotoxinas , levou a uma compreensão muito mais profunda das maneiras distintas pelas quais os neurônios individuais podem se comportar.

Mecanismos de atividade

Como as neurotoxinas são compostos que afetam adversamente o sistema nervoso, vários mecanismos através dos quais eles funcionam são através da inibição de processos celulares neuronais. Esses processos inibidos podem variar de mecanismos de despolarização de membrana a comunicação interneuronal . Ao inibir a capacidade dos neurônios de realizar suas funções intracelulares esperadas ou passar um sinal para uma célula vizinha, as neurotoxinas podem induzir a parada do sistema nervoso sistêmico, como no caso da toxina botulínica, ou até mesmo a morte do tecido nervoso. O tempo necessário para o aparecimento dos sintomas após a exposição à neurotoxina pode variar entre as diferentes toxinas, sendo da ordem de horas para a toxina botulínica e de anos para o chumbo.

Classificação de neurotoxina neurotoxinas
Inibidores do canal de Na tetrodotoxina
Inibidores do canal K Tetraetilamônio
Inibidores do canal de Cl clorotoxina ,
Inibidores do canal de Ca Conotoxina
Inibidores da liberação de vesículas sinápticas toxina botulínica ,

toxina tetânica

Inibidores da barreira hematoencefálica Alumínio ,

Mercúrio

Inibidores/antagonistas de receptores bungarotoxina ,

Curare

Agonistas de receptores Anatoxina-a ,

Caramboxina ,

25I-NBOMe ,

JWH-018 ,

5-MEO-DiPT

Interferência do citoesqueleto Amônia ,

Arsênico

Citotoxicidade mediada por Ca Liderar
Múltiplos efeitos etanol ,

N-hexano ,

Metanol

Neurotoxinas seletivas para receptores MPP +
Fontes endógenas de neurotoxinas óxido nítrico ,

glutamato ,

dopamina

inibidores

canal de sódio

tetrodotoxina
Peixe Baiacu.
O baiacu é conhecido por transportar quantidades letais de tetrodotoxina.

A tetrodotoxina (TTX) é um veneno produzido por organismos pertencentes à ordem Tetraodontiformes , que inclui o baiacu , o peixe -lua oceânico e o peixe porco-espinho . No baiacu, o TTX é encontrado no fígado , nas gônadas , nos intestinos e na pele . O TTX pode ser fatal se consumido e tornou-se uma forma comum de envenenamento em muitos países. Os sintomas comuns do consumo de TTX incluem parestesia (muitas vezes restrita à boca e membros ), fraqueza muscular, náusea e vômito e geralmente se manifestam dentro de 30 minutos após a ingestão . O principal mecanismo pelo qual o TTX é tóxico é através da inibição da função do canal de sódio, o que reduz a capacidade funcional de comunicação dos neurônios. Essa inibição afeta em grande parte um subconjunto suscetível de canais de sódio conhecidos como sensíveis ao TTX (TTX-s), que também é o grande responsável pela corrente de sódio que impulsiona a fase de despolarização dos potenciais de ação do neurônio .

Sinalização inibida no envenenamento por tetrodotoxina.
Resposta de sinalização inibida resultante da exposição do neurônio à tetrodotoxina.

Resistente a TTX (TTX-r) é outra forma de canal de sódio que tem sensibilidade limitada a TTX e é amplamente encontrada em axônios de pequeno diâmetro, como os encontrados em neurônios de nocicepção . Quando um nível significativo de TTX é ingerido, ele se liga aos canais de sódio nos neurônios e reduz a permeabilidade da membrana ao sódio. Isso resulta em um limiar efetivo aumentado de sinais excitatórios necessários para induzir um potencial de ação em um neurônio pós-sináptico. O efeito desse limiar de sinalização aumentado é uma excitabilidade reduzida dos neurônios pós-sinápticos e a subsequente perda da função motora e sensorial que pode resultar em paralisia e morte. Embora a ventilação assistida possa aumentar a chance de sobrevivência após a exposição ao TTX, atualmente não há antitoxina. O uso do inibidor da acetilcolinesterase Neostigmina ou do antagonista muscarínico da acetilcolina atropina (que irá inibir a atividade parassimpática), no entanto, pode aumentar a atividade do nervo simpático o suficiente para melhorar a chance de sobrevivência após a exposição ao TTX.

canal de potássio

Tetraetilamônio

O tetraetilamônio (TEA) é um composto que, como várias neurotoxinas, foi identificado pela primeira vez por seus efeitos prejudiciais ao sistema nervoso e demonstrou ter a capacidade de inibir a função dos nervos motores e, portanto, a contração da musculatura de maneira semelhante ao do curare. Além disso, por meio da administração crônica de TEA, a atrofia muscular seria induzida. Posteriormente, foi determinado que o TEA funciona in vivo principalmente por meio de sua capacidade de inibir os canais de potássio responsáveis ​​pelo retificador retardado visto em um potencial de ação e alguma população de canais de potássio dependentes de cálcio. É essa capacidade de inibir o fluxo de potássio nos neurônios que fez do TEA uma das ferramentas mais importantes da neurociência. Foi levantada a hipótese de que a capacidade do TEA de inibir os canais de potássio é derivada de sua estrutura de preenchimento de espaço semelhante aos íons de potássio. O que torna o TEA muito útil para os neurocientistas é sua capacidade específica de eliminar a atividade do canal de potássio, permitindo assim o estudo das contribuições da resposta neuronal de outros canais iônicos, como os canais de sódio dependentes de voltagem. Além de seus muitos usos na pesquisa em neurociência, o TEA demonstrou funcionar como um tratamento eficaz da doença de Parkinson por meio de sua capacidade de limitar a progressão da doença.

canal de cloreto

Clorotoxina

A clorotoxina (Cltx) é o composto ativo encontrado no veneno do escorpião e é principalmente tóxico devido à sua capacidade de inibir a condutância dos canais de cloreto . A ingestão de volumes letais de Cltx resulta em paralisia por meio dessa interrupção do canal iônico. Semelhante à toxina botulínica, o Cltx demonstrou possuir um valor terapêutico significativo. Evidências demonstraram que o Cltx pode inibir a capacidade dos gliomas de se infiltrarem no tecido nervoso saudável do cérebro, reduzindo significativamente o dano invasivo potencial causado pelos tumores.

canal de cálcio

Conotoxina

As conotoxinas representam uma categoria de venenos produzidos pelo caracol cone marinho e são capazes de inibir a atividade de vários canais iônicos, como canais de cálcio, sódio ou potássio. Em muitos casos, as toxinas liberadas pelos diferentes tipos de caracóis cone incluem uma variedade de diferentes tipos de conotoxinas, que podem ser específicas para diferentes canais iônicos, criando assim um veneno capaz de interromper a função nervosa generalizada. Uma das formas únicas de conotoxinas, a ω-conotoxina ( ω-CgTx ) é altamente específica para canais de Ca e tem mostrado utilidade em isolá-los de um sistema. Como o fluxo de cálcio é necessário para a excitabilidade adequada de uma célula, qualquer inibição significativa pode impedir uma grande quantidade de funcionalidade. Significativamente, o ω-CgTx é capaz de se ligar a longo prazo e inibir os canais de cálcio dependentes de voltagem localizados nas membranas dos neurônios, mas não nas das células musculares.

liberação de vesícula sináptica

Toxina botulínica
Mecanismo de neurotoxicidade da toxina botulínica.
Mecanismo da neurotoxicidade da toxina botulínica

A toxina botulínica (BTX) é um grupo de neurotoxinas composto por oito compostos distintos, referidos como BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, que são produzidos pela bactéria Clostridium botulinum e levam à paralisia muscular . Uma característica notavelmente única da BTX é seu uso terapêutico relativamente comum no tratamento de distúrbios de distonia e espasticidade , bem como na indução de atrofia muscular , apesar de ser a substância mais venenosa conhecida. A BTX funciona perifericamente para inibir a liberação de acetilcolina (ACh) na junção neuromuscular através da degradação das proteínas SNARE necessárias para a fusão vesícula-membrana de ACh . Como a toxina é altamente biologicamente ativa, uma dose estimada de 1μg/kg de peso corporal é suficiente para induzir um volume corrente insuficiente e consequente morte por asfixia . Devido à sua alta toxicidade, as antitoxinas BTX têm sido uma área ativa de pesquisa. Foi demonstrado que a capsaicina (composto ativo responsável pelo calor nas pimentas ) pode se ligar ao receptor TRPV1 expresso em neurônios colinérgicos e inibir os efeitos tóxicos da BTX.

toxina tetânica

A neurotoxina tetânica (TeNT) é um composto que reduz funcionalmente as transmissões inibitórias no sistema nervoso, resultando em tetania muscular. O TeNT é semelhante ao BTX e, de fato, é muito semelhante em estrutura e origem; ambos pertencentes à mesma categoria de neurotoxinas clostridianas . Assim como o BTX, o TeNT inibe a comunicação entre neurônios por meio da liberação de neurotransmissores (NT) vesiculares. Uma diferença notável entre os dois compostos é que, enquanto o BTX inibe as contrações musculares , o TeNT as induz. Embora ambas as toxinas inibam a liberação de vesículas nas sinapses neuronais, a razão para essa manifestação diferente é que o BTX funciona principalmente no sistema nervoso periférico (SNP), enquanto o TeNT é amplamente ativo no sistema nervoso central (SNC). Isso é resultado da migração de TeNT através dos neurônios motores para os neurônios inibitórios da medula espinhal após entrar por endocitose . Isso resulta na perda da função dos neurônios inibitórios do SNC, resultando em contrações musculares sistêmicas . Semelhante ao prognóstico de uma dose letal de BTX, o TeNT leva à paralisia e subsequente asfixia .

Barreira hematoencefalica

Alumínio

Sabe-se que o comportamento neurotóxico do alumínio ocorre após a entrada no sistema circulatório , onde pode migrar para o cérebro e inibir algumas das funções cruciais da barreira hematoencefálica (BHE). Uma perda de função no BBB pode produzir danos significativos aos neurônios no SNC, pois a barreira que protege o cérebro de outras toxinas encontradas no sangue não será mais capaz de tal ação. Embora o metal seja conhecido por ser neurotóxico, os efeitos geralmente são restritos a pacientes incapazes de remover o excesso de íons do sangue, como aqueles com insuficiência renal . Pacientes com intoxicação por alumínio podem apresentar sintomas como aprendizado prejudicado e coordenação motora reduzida . Além disso, sabe-se que os níveis sistêmicos de alumínio aumentam com a idade e demonstraram estar correlacionados com a doença de Alzheimer , implicando-o como um composto neurotóxico causador da doença. Apesar de sua conhecida toxicidade em sua forma iônica, os estudos estão divididos sobre a potencial toxicidade do uso de alumínio em embalagens e utensílios de cozinha.

Mercúrio

O mercúrio é capaz de induzir danos no SNC ao migrar para o cérebro ao cruzar a BHE. O mercúrio existe em vários compostos diferentes, embora o metilmercúrio (MeHg + ), dimetilmercúrio e dietilmercúrio sejam as únicas formas significativamente neurotóxicas. O dietilmercúrio e o dimetilmercúrio são considerados algumas das neurotoxinas mais potentes já descobertas. O MeHg + é geralmente adquirido através do consumo de frutos do mar , pois tende a se concentrar em organismos no alto da cadeia alimentar. Sabe-se que o íon mercúrio inibe o transporte de aminoácidos (AA) e glutamato (Glu), podendo levar a efeitos excitotóxicos.

Agonistas e antagonistas de receptores

Anatoxina-a

vídeo externo
ícone de vídeo Fator de morte muito rápido
Universidade de Nottingham

As investigações sobre a anatoxina , também conhecida como "Fator de Morte Muito Rápida", começaram em 1961 após a morte de vacas que beberam de um lago contendo uma proliferação de algas em Saskatchewan, Canadá. É uma cianotoxina produzida por pelo menos quatro gêneros diferentes de cianobactérias e foi relatada na América do Norte, Europa, África, Ásia e Nova Zelândia.

Os efeitos tóxicos da anatoxina progridem muito rapidamente porque ela age diretamente nas células nervosas ( neurônios ). Os sintomas progressivos da exposição à anatoxina são perda de coordenação, espasmos , convulsões e morte rápida por paralisia respiratória . Os tecidos nervosos que se comunicam com os músculos contêm um receptor chamado receptor nicotínico de acetilcolina . A estimulação desses receptores causa uma contração muscular . A molécula da anatoxina é moldada para se ajustar a esse receptor e, dessa forma, imita o neurotransmissor natural normalmente usado pelo receptor, a acetilcolina . Uma vez desencadeada uma contração, a anatoxina- a não permite que os neurônios retornem ao seu estado de repouso, pois não é degradada pela colinesterase que normalmente realiza esta função. Como resultado, as células musculares se contraem permanentemente, a comunicação entre o cérebro e os músculos é interrompida e a respiração é interrompida.

Quando foi descoberta pela primeira vez, a toxina era chamada de Fator de Morte Muito Rápida (VFDF) porque, quando injetada na cavidade corporal de camundongos, induzia tremores, paralisia e morte em poucos minutos. Em 1977, a estrutura do VFDF foi determinada como um alcaloide amina bicíclico secundário , e foi renomeado como anatoxina- a . Estruturalmente, é semelhante à cocaína. Existe um interesse contínuo na anatoxina- a devido aos perigos que apresenta para águas recreativas e potáveis ​​e porque é uma molécula particularmente útil para investigar os receptores de acetilcolina no sistema nervoso. A letalidade da toxina significa que ela tem um alto potencial militar como arma tóxica.

bungarotoxina

A bungarotoxina é um composto com conhecida interação com os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), que constituem uma família de canais iônicos cuja atividade é desencadeada pela ligação de neurotransmissores. A bungarotoxina é produzida em várias formas diferentes, embora uma das formas comumente usadas seja a forma alfa de cadeia longa, α-bungarotoxina , que é isolada da cobra krait bandada . Embora extremamente tóxica se ingerida, a α-bungarotoxina mostrou grande utilidade em neurociência, pois é particularmente hábil em isolar nAChRs devido à sua alta afinidade com os receptores. Como existem múltiplas formas de bungarotoxina, existem diferentes formas de nAChRs às quais eles se ligam, e a α-bungarotoxina é particularmente específica para α7-nAChR . Este α7-nAChR funciona para permitir o influxo de íons de cálcio nas células e, portanto, quando bloqueado pela bungarotoxina ingerida, produzirá efeitos prejudiciais, pois a sinalização da ACh será inibida. Da mesma forma, o uso de α-bungarotoxina pode ser muito útil em neurociência se for desejável bloquear o fluxo de cálcio para isolar efeitos de outros canais. Além disso, diferentes formas de bungarotoxina podem ser úteis para estudar nAChRs inibidos e seu fluxo de íons de cálcio resultante em diferentes sistemas do corpo. Por exemplo, α-bungarotoxina é específica para nAChRs encontrados na musculatura e κ-bungarotoxina é específica para nAChRs encontrados em neurônios.

Caramboxina

Caramboxina (CBX) é uma toxina encontrada na carambola ( Averrhoa carambola) . Indivíduos com alguns tipos de doença renal são suscetíveis a efeitos neurológicos adversos, incluindo intoxicação, convulsões e até morte depois de comer carambola ou beber suco feito desta fruta. A caramboxina é uma nova toxina de aminoácidos não peptídicas que estimula os receptores de glutamato nos neurônios. A caramboxina é um agonista dos receptores ionotrópicos glutamatérgicos NMDA e AMPA com potentes propriedades excitatórias, convulsivas e neurodegenerativas.

Curare

O termo " curare " é ambíguo porque tem sido usado para descrever uma série de venenos que, na época da nomenclatura, eram entendidos de maneira diferente dos entendimentos atuais. No passado, a caracterização significava venenos usados ​​por tribos sul-americanas em flechas ou dardos , embora tenha amadurecido para especificar uma categorização específica de venenos que atuam na junção neuromuscular para inibir a sinalização e, assim, induzir o relaxamento muscular. A categoria de neurotoxina contém vários venenos distintos, embora todos tenham sido originalmente purificados de plantas originárias da América do Sul. O efeito com o qual o veneno curare injetado é geralmente associado é a paralisia muscular e a morte resultante. O curare funciona notavelmente para inibir os receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular . Normalmente, esses canais receptores permitem que os íons de sódio entrem nas células musculares para iniciar um potencial de ação que leva à contração muscular. Ao bloquear os receptores, a neurotoxina é capaz de reduzir significativamente a sinalização da junção neuromuscular, efeito que resultou em seu uso por anestesiologistas para produzir relaxamento muscular.

Interferência do citoesqueleto

Amônia

Astrócitos.
Um astrócitos, uma célula notável por manter a barreira hematoencefálica

A toxicidade da amônia é frequentemente observada por meio de duas vias de administração, seja pelo consumo ou por doenças endógenas, como insuficiência hepática . Um caso notável em que a toxicidade da amônia é comum é em resposta à cirrose do fígado , que resulta em encefalopatia hepática e pode resultar em edema cerebral (Haussinger 2006). Esse edema cerebral pode ser resultado do remodelamento das células nervosas. Como consequência do aumento das concentrações, a atividade da amônia in vivo demonstrou induzir o inchaço dos astrócitos no cérebro através do aumento da produção de cGMP (monofosfato de guanosina cíclica) dentro das células, o que leva a modificações do citoesqueleto mediadas pela proteína quinase G (PKG). O efeito resultante dessa toxicidade pode ser a redução do metabolismo e da função da energia cerebral. É importante ressaltar que os efeitos tóxicos da amônia na remodelação dos astrócitos podem ser reduzidos por meio da administração de L-carnitina . Esta remodelação de astrócitos parece ser mediada pela transição de permeabilidade mitocondrial induzida por amônia . Esta transição mitocondrial é um resultado direto da atividade da glutamina , um composto que se forma a partir da amônia in vivo. A administração de antioxidantes ou inibidores da glutaminase pode reduzir esta transição mitocondrial e, potencialmente, também a remodelação dos astrócitos.

Arsênico

O arsênico é uma neurotoxina comumente encontrada concentrada em áreas expostas a escoamento agrícola , mineração e locais de fundição (Martinez-Finley 2011). Um dos efeitos da ingestão de arsênico durante o desenvolvimento do sistema nervoso é a inibição do crescimento de neurites que pode ocorrer tanto no SNP quanto no SNC. Essa inibição do crescimento de neuritos pode muitas vezes levar a defeitos na migração neural e alterações morfológicas significativas dos neurônios durante o desenvolvimento , muitas vezes levando a defeitos do tubo neural em neonatos . Como um metabólito do arsênico, o arsenito é formado após a ingestão de arsênico e mostrou toxicidade significativa para os neurônios em cerca de 24 horas após a exposição. O mecanismo desta citotoxicidade funciona através de aumentos induzidos por arsenito nos níveis intracelulares de íons de cálcio dentro dos neurônios, o que pode subsequentemente reduzir o potencial transmembrana mitocondrial que ativa caspases , desencadeando a morte celular. Outra função conhecida do arsenito é sua natureza destrutiva em relação ao citoesqueleto por meio da inibição do transporte de neurofilamentos . Isso é particularmente destrutivo, pois os neurofilamentos são usados ​​na estrutura e suporte celulares básicos. A administração de lítio mostrou-se promissora, no entanto, na restauração de parte da motilidade perdida dos neurofilamentos. Além disso, semelhante a outros tratamentos com neurotoxinas, a administração de certos antioxidantes mostrou alguma promessa na redução da neurotoxicidade do arsênico ingerido.

Citotoxicidade mediada por cálcio

Liderar

Tubo de chumbo.
Tubos de chumbo e solda são fontes comuns de chumbo ingerido.

O chumbo é uma potente neurotoxina cuja toxicidade é reconhecida há pelo menos milhares de anos. Embora os efeitos neurotóxicos do chumbo sejam encontrados em adultos e crianças pequenas , o cérebro em desenvolvimento é particularmente suscetível a danos induzidos pelo chumbo, efeitos que podem incluir apoptose e excitotoxicidade. Um mecanismo subjacente pelo qual o chumbo é capaz de causar danos é sua capacidade de ser transportado pelas bombas ATPase de cálcio através da BHE, permitindo o contato direto com as células frágeis do sistema nervoso central. A neurotoxicidade resulta da capacidade do chumbo de agir de maneira semelhante aos íons de cálcio, pois o chumbo concentrado levará à absorção celular de cálcio, que interrompe a homeostase celular e induz a apoptose. É esse aumento de cálcio intracelular que ativa a proteína quinase C (PKC), que se manifesta como déficits de aprendizagem em crianças como resultado da exposição precoce ao chumbo. Além de induzir apoptose, o chumbo inibe a sinalização interneuronal por meio da interrupção da liberação de neurotransmissores mediada por cálcio.

Neurotoxinas com múltiplos efeitos

Etanol

Imagem da Síndrome Alcoólica Fetal
Bebê do sexo masculino exibindo Síndrome Alcoólica Fetal (SAF).

Como uma neurotoxina, o etanol demonstrou induzir danos ao sistema nervoso e afetar o corpo de várias maneiras. Entre os efeitos conhecidos da exposição ao etanol estão consequências transitórias e duradouras. Alguns dos efeitos duradouros incluem neurogênese reduzida a longo prazo no hipocampo , atrofia cerebral generalizada e inflamação induzida no cérebro. É importante notar que a ingestão crônica de etanol também demonstrou induzir a reorganização dos constituintes da membrana celular, levando a uma bicamada lipídica marcada por concentrações aumentadas de colesterol e gordura saturada na membrana . Isso é importante, pois o transporte de neurotransmissores pode ser prejudicado pela inibição do transporte vesicular, resultando em diminuição da função da rede neural. Um exemplo significativo de comunicação interneurônio reduzida é a capacidade do etanol de inibir os receptores NMDA no hipocampo, resultando em potencialização de longo prazo (LTP) reduzida e aquisição de memória. Foi demonstrado que o NMDA desempenha um papel importante na LTP e, consequentemente, na formação da memória. Com a ingestão crônica de etanol, no entanto, a suscetibilidade desses receptores NMDA para induzir LTP aumenta nos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos de maneira dependente do inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Essa reorganização pode levar à citotoxicidade neuronal tanto pela hiperativação dos neurônios pós-sinápticos quanto pela dependência induzida ao consumo contínuo de etanol. Além disso, foi demonstrado que o etanol reduz diretamente o acúmulo intracelular de íons de cálcio por meio da inibição da atividade do receptor NMDA e, portanto, reduz a capacidade para a ocorrência de LTP.

Além dos efeitos neurotóxicos do etanol em organismos maduros, a ingestão crônica é capaz de induzir graves defeitos de desenvolvimento. A evidência foi mostrada pela primeira vez em 1973 de uma conexão entre a ingestão crônica de etanol pelas mães e defeitos em seus filhos. Este trabalho foi responsável por criar a classificação da síndrome alcoólica fetal , doença caracterizada por aberrações morfogênicas comuns , como defeitos na formação craniofacial , no desenvolvimento dos membros e na formação cardiovascular . A magnitude da neurotoxicidade do etanol em fetos , levando à síndrome alcoólica fetal, demonstrou ser dependente dos níveis de antioxidantes no cérebro, como a vitamina E. Como o cérebro fetal é relativamente frágil e suscetível a estresses induzidos, efeitos deletérios graves da exposição ao álcool podem ser observados em áreas importantes, como o hipocampo e o cerebelo . A gravidade desses efeitos depende diretamente da quantidade e frequência do consumo de etanol pela mãe e do estágio de desenvolvimento do feto. Sabe-se que a exposição ao etanol resulta em níveis reduzidos de antioxidantes, disfunção mitocondrial (Chu 2007) e subsequente morte neuronal, aparentemente como resultado do aumento da geração de espécies reativas oxidativas (ROS). Este é um mecanismo plausível, pois há uma presença reduzida no cérebro fetal de enzimas antioxidantes como catalase e peroxidase . Em apoio a esse mecanismo, a administração de altos níveis de vitamina E na dieta resulta na redução ou eliminação dos efeitos neurotóxicos induzidos pelo etanol em fetos.

n-hexano

O n- hexano é uma neurotoxina que tem sido responsável pelo envenenamento de vários trabalhadores em fábricas de eletrônicos chinesas nos últimos anos.

Neurotoxinas seletivas para receptores

MPP +

O MPP + , o metabólito tóxico do MPTP , é uma neurotoxina seletiva que interfere na fosforilação oxidativa nas mitocôndrias por meio da inibição do complexo I , levando à depleção de ATP e subsequente morte celular. Isso ocorre quase exclusivamente em neurônios dopaminérgicos da substância negra , resultando na apresentação de parkinsonismo permanente em indivíduos expostos 2 a 3 dias após a administração.

Fontes endógenas de neurotoxinas

Ao contrário das fontes mais comuns de neurotoxinas que são adquiridas pelo corpo através da ingestão, as neurotoxinas endógenas se originam e exercem seus efeitos in vivo . Além disso, embora a maioria dos venenos e neurotoxinas exógenas raramente possuam capacidades úteis in vivo, as neurotoxinas endógenas são comumente usadas pelo corpo de maneiras úteis e saudáveis, como o óxido nítrico, que é usado na comunicação celular. Muitas vezes, é apenas quando esses compostos endógenos se tornam altamente concentrados que eles levam a efeitos perigosos.

Óxido nítrico

Embora o óxido nítrico (NO) seja comumente usado pelo sistema nervoso na comunicação e sinalização entre neurônios, ele pode ser ativo em mecanismos que levam à isquemia no cérebro (Iadecola 1998). A neurotoxicidade do NO é baseada em sua importância na excitotoxicidade do glutamato, uma vez que o NO é gerado de maneira dependente do cálcio em resposta à ativação NMDA mediada pelo glutamato, que ocorre em uma taxa elevada na excitotoxicidade do glutamato. Embora o NO facilite o aumento do fluxo sanguíneo para regiões potencialmente isquêmicas do cérebro, ele também é capaz de aumentar o estresse oxidativo , induzindo danos ao DNA e apoptose. Assim, uma presença aumentada de NO em uma área isquêmica do SNC pode produzir efeitos tóxicos significativos.

glutamato

O glutamato , como o óxido nítrico, é um composto produzido endogenamente usado pelos neurônios para funcionar normalmente, estando presente em pequenas concentrações em toda a matéria cinzenta do SNC. Um dos usos mais notáveis ​​do glutamato endógeno é sua funcionalidade como neurotransmissor excitatório. Quando concentrado, no entanto, o glutamato torna-se tóxico para os neurônios circundantes. Essa toxicidade pode ser resultado da letalidade direta do glutamato nos neurônios e do fluxo induzido de cálcio nos neurônios, levando a inchaço e necrose. Foi demonstrado suporte para esses mecanismos que desempenham papéis significativos em doenças e complicações, como doença de Huntington , epilepsia e acidente vascular cerebral .

Veja também

Notas

Referências

Leitura adicional

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