Neurofarmacologia - Neuropharmacology

A neurofarmacologia é o estudo de como as drogas afetam a função celular no sistema nervoso e os mecanismos neurais por meio dos quais influenciam o comportamento. Existem dois ramos principais da neurofarmacologia: comportamental e molecular. A neurofarmacologia comportamental se concentra no estudo de como as drogas afetam o comportamento humano ( neuropsicofarmacologia ), incluindo o estudo de como a dependência e o vício das drogas afetam o cérebro humano . A neurofarmacologia molecular envolve o estudo dos neurônios e suas interações neuroquímicas , com o objetivo geral de desenvolver drogas que tenham efeitos benéficos na função neurológica. Ambos os campos estão intimamente ligados, uma vez que ambos estão relacionados com as interações de neurotransmissores , neuropeptídeos , neuro-hormônios , neuromoduladores , enzimas , segundos mensageiros , co-transportadores , canais iônicos e proteínas receptoras nos sistemas nervosos central e periférico . Estudando essas interações, os pesquisadores estão desenvolvendo drogas para tratar muitos distúrbios neurológicos diferentes, incluindo dor , doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer , distúrbios psicológicos, vício e muitos outros.

História

A neurofarmacologia não apareceu no campo científico até que, no início do século 20, os cientistas foram capazes de descobrir uma compreensão básica do sistema nervoso e como os nervos se comunicam entre si. Antes dessa descoberta, foram encontrados medicamentos que demonstravam algum tipo de influência no sistema nervoso. Na década de 1930, cientistas franceses começaram a trabalhar com um composto chamado fenotiazina na esperança de sintetizar uma droga que fosse capaz de combater a malária. Embora essa droga mostrasse muito pouca esperança de uso contra indivíduos infectados com malária, descobriu-se que tinha efeitos sedativos junto com o que parecia ser efeitos benéficos para pacientes com doença de Parkinson. Este método de caixa preta, em que um investigador administraria um medicamento e examinaria a resposta sem saber como relacionar a ação do medicamento com a resposta do paciente, foi a principal abordagem para este campo, até que, no final dos anos 1940 e início dos anos 1950, os cientistas foram capazes de identificar neurotransmissores específicos, como a norepinefrina (envolvida na constrição dos vasos sanguíneos e no aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial), dopamina (a substância química cuja deficiência está envolvida na doença de Parkinson) e serotonina (logo será reconhecida como profundamente ligada à depressão ) Na década de 1950, os cientistas também se tornaram mais capazes de medir os níveis de neuroquímicos específicos no corpo e, assim, correlacionar esses níveis com o comportamento. A invenção do grampo de voltagem em 1949 permitiu o estudo dos canais iônicos e do potencial de ação do nervo . Esses dois principais eventos históricos da neurofarmacologia permitiram aos cientistas não apenas estudar como as informações são transferidas de um neurônio para outro, mas também como um neurônio processa essas informações dentro de si.

Visão geral

A neurofarmacologia é uma região muito ampla da ciência que abrange muitos aspectos do sistema nervoso, desde a manipulação de um único neurônio até áreas inteiras do cérebro, medula espinhal e nervos periféricos. Para entender melhor a base por trás do desenvolvimento de drogas, é preciso primeiro entender como os neurônios se comunicam uns com os outros.

Interações neuroquímicas

Rotulagem de diferentes partes de um neurônio

Para entender os avanços potenciais da medicina que a neurofarmacologia pode trazer, é importante entender como o comportamento humano e os processos de pensamento são transferidos de neurônio para neurônio e como os medicamentos podem alterar as bases químicas desses processos.

Os neurônios são conhecidos como células excitáveis ​​porque em sua membrana superficial há uma abundância de proteínas conhecidas como canais iônicos que permitem que pequenas partículas carregadas entrem e saiam da célula. A estrutura do neurônio permite que a informação química seja recebida por seus dendritos , propagada através do pericário (corpo celular) e abaixo de seu axônio , e eventualmente passando para outros neurônios através de seu terminal de axônio . Esses canais iônicos dependentes de voltagem permitem a despolarização rápida em toda a célula. Essa despolarização, se atingir um certo limiar, causará um potencial de ação . Uma vez que o potencial de ação atinge o terminal do axônio, ele irá causar um influxo de íons de cálcio na célula. Os íons de cálcio, então, farão com que vesículas, pequenos pacotes cheios de neurotransmissores , se liguem à membrana celular e liberem seu conteúdo na sinapse. Essa célula é conhecida como neurônio pré-sináptico, e a célula que interage com os neurotransmissores liberados é conhecida como neurônio pós-sináptico. Uma vez que o neurotransmissor é liberado na sinapse, ele pode se ligar a receptores na célula pós-sináptica, a célula pré-sináptica pode recapturá-lo e guardá-lo para transmissão posterior, ou pode ser quebrado por enzimas na sinapse específico para aquele determinado neurotransmissor. Essas três ações diferentes são as principais áreas em que a ação da droga pode afetar a comunicação entre os neurônios.

Existem dois tipos de receptores com os quais os neurotransmissores interagem em um neurônio pós-sináptico. Os primeiros tipos de receptores são canais iônicos controlados por ligante ou LGICs. Os receptores LGIC são os tipos mais rápidos de transdução de sinal químico para sinal elétrico. Assim que o neurotransmissor se liga ao receptor, ele causa uma mudança conformacional que permite que os íons fluam diretamente para a célula. Os segundos tipos são conhecidos como receptores acoplados à proteína G ou GPCRs. Eles são muito mais lentos do que os LGICs devido a um aumento na quantidade de reações bioquímicas que devem ocorrer intracelularmente. Uma vez que o neurotransmissor se liga à proteína GPCR, ele causa uma cascata de interações intracelulares que podem levar a muitos tipos diferentes de mudanças na bioquímica celular, fisiologia e expressão gênica. As interações neurotransmissor / receptor no campo da neurofarmacologia são extremamente importantes porque muitos medicamentos que são desenvolvidos hoje têm a ver com a interrupção desse processo de ligação.

Neurofarmacologia molecular

A neurofarmacologia molecular envolve o estudo de neurônios e suas interações neuroquímicas e receptores em neurônios, com o objetivo de desenvolver novos medicamentos que irão tratar distúrbios neurológicos como dor, doenças neurodegenerativas e distúrbios psicológicos (também conhecidos neste caso como neuropsicofarmacologia ). Existem algumas palavras técnicas que devem ser definidas ao relacionar a neurotransmissão à ação do receptor:

  1. Agonista - uma molécula que se liga a uma proteína receptora e ativa esse receptor
  2. Antagonista competitivo - uma molécula que se liga ao mesmo local da proteína receptora que o agonista, impedindo a ativação do receptor
  3. Antagonista não competitivo - uma molécula que se liga a uma proteína receptora em um local diferente do agonista, mas causa uma mudança conformacional na proteína que não permite a ativação.

As seguintes interações neurotransmissor / receptor podem ser afetadas por compostos sintéticos que atuam como um dos três acima. Os canais de íon sódio / potássio também podem ser manipulados em todo o neurônio para induzir efeitos inibitórios dos potenciais de ação.

GABA

O neurotransmissor GABA medeia a inibição sináptica rápida no sistema nervoso central. Quando o GABA é liberado de sua célula pré-sináptica, ele se liga a um receptor (provavelmente o receptor GABA A ) que faz com que a célula pós-sináptica hiperpolarize (fique abaixo de seu limite de potencial de ação). Isso irá neutralizar o efeito de qualquer manipulação excitatória de outras interações neurotransmissor / receptor.

Este receptor GABA A contém muitos locais de ligação que permitem mudanças conformacionais e são o principal alvo para o desenvolvimento de drogas. O mais comum desses locais de ligação, a benzodiazepina, permite efeitos agonistas e antagonistas no receptor. Uma droga comum, o diazepam , atua como potencializador alostérico nesse local de ligação. Outro receptor do GABA, conhecido como GABA B , pode ser potencializado por uma molécula chamada baclofeno. Esta molécula atua como um agonista, ativando o receptor, e é conhecida por ajudar a controlar e diminuir o movimento espástico.

Dopamina

O neurotransmissor dopamina medeia a transmissão sináptica ligando-se a cinco GPCRs específicos. Essas cinco proteínas receptoras são separadas em duas classes devido ao fato de a resposta desencadear uma resposta excitatória ou inibitória na célula pós-sináptica. Existem muitos tipos de drogas, legais e ilegais, que afetam a dopamina e suas interações no cérebro. Com a doença de Parkinson, uma doença que diminui a quantidade de dopamina no cérebro, o precursor da dopamina Levodopa é administrado ao paciente devido ao fato de que a dopamina não pode atravessar a barreira hematoencefálica e a L-dopa, sim. Alguns agonistas da dopamina também são administrados a pacientes com Parkinson que apresentam um distúrbio conhecido como síndrome das pernas inquietas ou SPI. Alguns exemplos são o ropinirol e o pramipexol .

Transtornos psicológicos como o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) podem ser tratados com drogas como metilfenidato (também conhecido como Ritalina ), que bloqueia a recaptação de dopamina pela célula pré-sináptica, proporcionando assim um aumento de dopamina restante no lacuna sináptica. Este aumento na dopamina sináptica aumentará a ligação aos receptores da célula pós-sináptica. Esse mesmo mecanismo também é usado por outras drogas estimulantes ilegais e mais potentes, como a cocaína .

Serotonina

O neurotransmissor serotonina tem a capacidade de mediar a transmissão sináptica por meio de receptores GPCR ou LGIC. Os efeitos pós-sinápticos excitatórios ou inibitórios da serotonina são determinados pelo tipo de receptor expresso em uma determinada região do cérebro. Os medicamentos mais populares e amplamente usados ​​para a regulação da serotonina durante a depressão são conhecidos como SSRIs ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina . Essas drogas inibem o transporte de serotonina de volta para o neurônio pré-sináptico, deixando mais serotonina na lacuna sináptica.

Antes da descoberta dos SSRIs, também havia drogas que inibiam a enzima que degrada a serotonina. Os IMAOs ou inibidores da monoamina oxidase aumentaram a quantidade de serotonina na sinapse, mas tiveram muitos efeitos colaterais, incluindo enxaquecas intensas e pressão alta. Isso foi eventualmente associado à interação das drogas com uma substância química comum conhecida como tiramina, encontrada em muitos tipos de alimentos.

Canais Ion

Os canais de íons localizados na membrana da superfície do neurônio permitem um influxo de íons de sódio e o movimento de íons de potássio para fora durante um potencial de ação. O bloqueio seletivo desses canais iônicos diminuirá a probabilidade de ocorrer um potencial de ação. A droga riluzol é uma droga neuroprotetora que bloqueia os canais de íons de sódio. Como esses canais não podem ser ativados, não há potencial de ação e o neurônio não realiza nenhuma transdução de sinais químicos em sinais elétricos e o sinal não se move. Este medicamento é usado tanto como anestésico como sedativo.

Neurofarmacologia comportamental

Via da dopamina e serotonina

Uma forma de neurofarmacologia comportamental enfoca o estudo da dependência de drogas e como a dependência de drogas afeta a mente humana. A maioria das pesquisas mostrou que a maior parte do cérebro que reforça o vício por meio da recompensa neuroquímica é o nucleus accumbens . A imagem à direita mostra como a dopamina é projetada nesta área. O uso excessivo de álcool a longo prazo pode causar dependência e vício . Como esse vício ocorre é descrito abaixo.

Etanol

As propriedades de recompensa e reforço do álcool (isto é, aditivas ) são mediadas por seus efeitos nos neurônios da dopamina na via de recompensa mesolímbica , que conecta a área tegmental ventral ao núcleo accumbens (NAcc). Um dos principais efeitos do álcool é a inibição alostérica dos receptores NMDA e a facilitação dos receptores GABA A (por exemplo, aumento do fluxo de cloreto mediado pelo receptor GABA A por meio da regulação alostérica do receptor). Em altas doses, o etanol inibe a maioria dos canais iônicos controlados por ligante e canais iônicos controlados por voltagem nos neurônios também. O álcool inibe as bombas de sódio-potássio no cerebelo e é provavelmente por isso que prejudica a computação cerebelar e a coordenação corporal.

Com o consumo agudo de álcool, a dopamina é liberada nas sinapses da via mesolímbica, aumentando a ativação dos receptores D1 pós-sinápticos . A ativação desses receptores desencadeia eventos de sinalização interna pós-sináptica por meio da proteína quinase A que, em última análise, fosforila a proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc (CREB), induzindo mudanças mediadas por CREB na expressão gênica .

Com a ingestão crônica de álcool, o consumo de etanol induz a fosforilação CREB por meio da via do receptor D1, mas também altera a função do receptor NMDA por meio de mecanismos de fosforilação; ocorre também uma regulação negativa adaptativa da via do receptor D1 e da função CREB. O consumo crônico também está associado a um efeito na fosforilação de CREB e função por meio de cascatas de sinalização do receptor NMDA pós-sináptico por meio de uma via MAPK / ERK e via mediada por CAMK . Essas modificações na função CREB na via mesolímbica induzem a expressão (ou seja, aumentam a expressão gênica) de ΔFosB no NAcc , onde ΔFosB é a "proteína de controle mestre" que, quando superexpressa no NAcc, é necessária e suficiente para o desenvolvimento e manutenção de um estado de dependência (isto é, sua superexpressão no nucleus accumbens produz e então modula diretamente o consumo compulsivo de álcool).

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Mal de Parkinson

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa descrita pela perda seletiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substância negra . Hoje, o medicamento mais comumente usado para combater esta doença é a levodopa ou L-DOPA . Este precursor da dopamina pode penetrar na barreira hematoencefálica , enquanto o neurotransmissor dopamina não pode. Tem havido uma extensa pesquisa para determinar se a L-dopa é um tratamento melhor para a doença de Parkinson, em vez de outros agonistas da dopamina. Alguns acreditam que o uso prolongado de L-dopa comprometerá a neuroproteção e, portanto, acabará levando à morte celular dopaminérgica. Embora não haja provas, in vivo ou in vitro , alguns ainda acreditam que o uso de agonistas da dopamina a longo prazo é melhor para o paciente.

doença de Alzheimer

Embora haja uma variedade de hipóteses que tenham sido propostas para a causa da doença de Alzheimer , o conhecimento dessa doença está longe de ser completo para explicar, dificultando o desenvolvimento de métodos de tratamento. No cérebro de pacientes com Alzheimer, sabe-se que tanto os receptores nicotínicos neuronais de acetilcolina (nACh) quanto os receptores NMDA são regulados negativamente. Assim, quatro anticolinesterásicos foram desenvolvidos e aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento nos EUA. No entanto, esses não são medicamentos ideais, considerando seus efeitos colaterais e eficácia limitada. Um medicamento promissor, o nefiracetam , está sendo desenvolvido para o tratamento de Alzheimer e de outros pacientes com demência, e tem ações únicas em potencializar a atividade dos receptores nACh e NMDA.

Futuro

Com os avanços da tecnologia e nossa compreensão do sistema nervoso, o desenvolvimento de medicamentos continuará com o aumento da sensibilidade e especificidade aos medicamentos . As relações estrutura-atividade são uma área importante de pesquisa dentro da neurofarmacologia; uma tentativa de modificar o efeito ou a potência (isto é, atividade) de compostos químicos bioativos, modificando suas estruturas químicas.

Veja também

Referências

links externos