Acetilcisteína - Acetylcysteine
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / Do ə ˌ s i t əl s ɪ s t i n / e semelhantes ( / do ə ˌ s ɛ t əl -, ˌ Æ s ɪ t əl -, - t i n / ) |
| Nomes comerciais | Acetadote, Fluimucil, Mucomyst, outros |
| Outros nomes | N- acetilcisteína; N -acetil- L -cisteína; NALC; NAC |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca, injeção, inalação |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 10% (oral) |
| Ligação proteica | 50 a 83% |
| Metabolismo | Fígado |
| Meia-vida de eliminação | 5,6 horas |
| Excreção | Renal (30%), fecal (3%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,009.545 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 5 H 9 N O 3 S |
| Massa molar | 163,19 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Rotação específica | + 5 ° (c = 3% em água) |
| Ponto de fusão | 109 a 110 ° C (228 a 230 ° F) |
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| (verificar) | |
A acetilcisteína , também conhecida como N- acetilcisteína ( NAC ), é um medicamento usado para tratar a overdose de paracetamol (paracetamol) e para soltar o muco espesso em indivíduos com doenças broncopulmonares crônicas, como pneumonia e bronquite . Tem sido usado para tratar lactobezoar em crianças. Pode ser tomado por via intravenosa , por via oral ou inalado como uma névoa. Algumas pessoas o usam como suplemento dietético .
Os efeitos colaterais comuns incluem náuseas e vômitos quando administrados por via oral. A pele pode ocasionalmente ficar vermelha e coceira com qualquer via de administração. Um tipo não imune de anafilaxia também pode ocorrer. Parece ser seguro na gravidez. Para overdose de paracetamol, age aumentando o nível de glutationa , um antioxidante que pode neutralizar os produtos tóxicos de degradação do paracetamol. Quando inalado, atua como um mucolítico , diminuindo a espessura do muco.
A acetilcisteína foi inicialmente patenteada em 1960 e entrou em uso médico em 1968. Ela está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico e é barato.
Usos
Overdose de paracetamol
Formulações intravenosas e orais de acetilcisteína estão disponíveis para o tratamento de overdose de paracetamol (acetaminofeno). Quando o paracetamol é tomado em grandes quantidades, um metabolito menor chamado N -acetil- p imina-benzoquinona ( NAPQI ) acumula-se no interior do corpo. Normalmente é conjugado pela glutationa , mas quando ingerido em excesso, as reservas de glutationa do corpo não são suficientes para desativar o NAPQI tóxico. Esse metabólito fica então livre para reagir com as principais enzimas hepáticas, danificando as células do fígado . Isso pode causar danos graves ao fígado e até a morte por insuficiência hepática aguda .
No tratamento da sobredosagem com paracetamol (acetaminofeno), a acetilcisteína atua para manter ou repor as reservas de glutationa depletadas no fígado e aumentar o metabolismo não tóxico do paracetamol. Essas ações servem para proteger as células do fígado da toxicidade do NAPQI. É mais eficaz na prevenção ou redução da lesão hepática quando administrado dentro de 8–10 horas após a sobredosagem. A pesquisa sugere que a taxa de toxicidade hepática é de aproximadamente 3% quando a acetilcisteína é administrada dentro de 10 horas após a sobredosagem.
Embora a acetilcisteína IV e oral sejam igualmente eficazes para esta indicação, a administração oral é geralmente mal tolerada devido à maior dosagem necessária para superar sua baixa biodisponibilidade oral , seu gosto e odor desagradáveis e uma maior incidência de efeitos adversos quando tomado por via oral, particularmente nausea e vomito. Os estudos farmacocinéticos anteriores da acetilcisteína não consideraram a acetilação como uma razão para a baixa biodisponibilidade da acetilcisteína. A acetilcisteína oral é idêntica em biodisponibilidade aos precursores de cisteína. No entanto, 3% a 6% das pessoas que receberam acetilcisteína intravenosa apresentam uma reação alérgica grave semelhante à anafilaxia , que pode incluir dificuldade respiratória extrema (devido a broncoespasmo ), diminuição da pressão arterial , erupção cutânea, angioedema e, às vezes, náuseas e vômitos . Doses repetidas de acetilcisteína intravenosa farão com que essas reações alérgicas piorem progressivamente nessas pessoas.
Vários estudos descobriram que essa reação semelhante à anafilaxia ocorre com mais frequência em pessoas que receberam acetilcisteína IV, apesar dos níveis séricos de paracetamol não serem altos o suficiente para serem considerados tóxicos.
Pulmões
A acetilcisteína inalada tem sido usada para terapia mucolítica ("dissolvente de muco"), além de outras terapias em condições respiratórias com produção excessiva e / ou espessa de muco. Também é usado no pós-operatório, como auxílio diagnóstico e nos cuidados de traqueotomia . Pode ser considerado ineficaz na fibrose cística . Uma revisão da Cochrane de 2013 em fibrose cística não encontrou nenhuma evidência de benefício.
A acetilcisteína é usada no tratamento da doença pulmonar obstrutiva como tratamento adjuvante.
Rim e bexiga
As evidências do benefício da acetilcisteína na prevenção da doença renal induzida por radiocontraste são mistas.
A acetilcisteína tem sido usada para cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida , embora a mesna seja geralmente preferida devido à capacidade da acetilcisteína de diminuir a eficácia da ciclofosfamida.
Psiquiatria
A acetilcisteína foi estudada para os principais transtornos psiquiátricos, incluindo transtorno bipolar , transtorno depressivo maior e esquizofrenia .
Existem evidências provisórias de N- acetilcisteína também no tratamento da doença de Alzheimer , autismo , transtorno obsessivo-compulsivo , vícios em drogas específicas ( cocaína ), neuropatia induzida por drogas , tricotilomania , transtorno de escoriação e uma certa forma de epilepsia ( mioclônico progressivo ). Evidências preliminares mostraram eficácia no transtorno de ansiedade , transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e lesão cerebral traumática leve, embora estudos confirmatórios sejam necessários. Evidências provisórias também apóiam o uso no transtorno por uso de cannabis .
Transtorno bipolar
No transtorno bipolar , a N- acetilcisteína foi reaproveitada como uma estratégia de aumento para episódios depressivos à luz do possível papel da inflamação na patogênese dos transtornos do humor . No entanto, a evidência meta-analítica mostra que a adição de N- acetilcisteína foi mais eficaz do que o placebo apenas na redução dos escores das escalas de depressão (evidência de baixa qualidade), sem efeitos positivos nos resultados de resposta e remissão, limitando seu possível papel na prática clínica até o momento.
Vício
As evidências até o momento não apóiam a eficácia da N- acetilcisteína no tratamento da dependência de jogos de azar , metanfetamina ou nicotina . Com base em evidências limitadas, o NAC parece normalizar a neurotransmissão do glutamato no nucleus accumbens e outras estruturas cerebrais, em parte regulando positivamente a expressão do transportador de aminoácidos excitatórios 2 (EAAT2), também conhecido como transportador de glutamato 1 (GLT1), em indivíduos com dependência. Embora o NAC tenha demonstrado modular a neurotransmissão do glutamato em humanos adultos viciados em cocaína , o NAC não parece modular a neurotransmissão do glutamato em humanos adultos saudáveis. A hipótese do NAC é exercer efeitos benéficos por meio de sua modulação da neurotransmissão do glutamato e da dopamina, bem como suas propriedades antioxidantes.
Uso microbiológico
A acetilcisteína pode ser usada no método de Petroff, ou seja, liquefação e descontaminação do escarro , na preparação para a recuperação da micobactéria . Ele também exibe actividade antiviral significativa contra os vírus influenza A .
A acetilcisteína tem propriedades bactericidas e decompõe biofilmes bacterianos de patógenos clinicamente relevantes, incluindo Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis , Enterobacter cloacae , Staphylococcus epidermidis e Klebsiella pneumoniae .
Outros usos
A acetilcisteína tem sido usada para complexar o paládio , para ajudá-lo a se dissolver na água. Isso ajuda a remover o paládio de drogas ou precursores sintetizados por reações de acoplamento catalisadas por paládio. A N- actelylcisteína pode ser usada para proteger o fígado.
Efeitos colaterais
Os efeitos adversos mais comumente relatados para formulações IV de acetilcisteína são erupção cutânea, urticária e coceira . Foi relatado que até 18% dos pacientes apresentaram reação de anafilaxia , que é definida como erupção cutânea, hipotensão , chiado no peito e / ou falta de ar. Taxas mais baixas de reações anafilactoides foram relatadas com taxas mais lentas de infusão.
Os efeitos adversos para formulações inalatórias de acetilcisteína incluem náusea, vômito, estomatite , febre, rinorreia , sonolência, viscosidade, aperto no peito e broncoconstrição. Embora infrequente, broncoespasmo foi relatado como ocorrendo de forma imprevisível em alguns pacientes.
Foi relatado que os efeitos adversos para formulações orais de acetilcisteína incluem náusea, vômito, erupção cutânea e febre.
Grandes doses em um modelo de camundongo mostraram que a acetilcisteína pode causar danos ao coração e aos pulmões . Eles descobriram que a acetilcisteína foi metabolizada em S- nitroso- N- acetilcisteína (SNOAC), que aumentou a pressão arterial nos pulmões e no ventrículo direito do coração ( hipertensão da artéria pulmonar ) em camundongos tratados com acetilcisteína. O efeito foi semelhante ao observado após uma exposição de 3 semanas a um ambiente privado de oxigênio ( hipóxia crônica ). Os autores também descobriram que SNOAC induziu uma resposta semelhante à hipóxia na expressão de vários genes importantes tanto in vitro quanto in vivo .
As implicações desses achados para o tratamento de longo prazo com acetilcisteína ainda não foram investigadas. A dose usada por Palmer e colegas foi dramaticamente mais alta do que a usada em humanos, o equivalente a cerca de 20 gramas por dia. No entanto, efeitos positivos no controle da respiração diminuído pela idade (a resposta ventilatória hipóxica ) foram observados anteriormente em seres humanos em doses mais moderadas.
Embora a N- acetilcisteína tenha prevenido os danos ao fígado quando tomado antes do álcool, quando tomado quatro horas após o álcool, ele piorou os danos ao fígado de uma forma dependente da dose.
Farmacologia
Farmacodinâmica
A acetilcisteína atua como um pró - fármaco da L-cisteína , um precursor do antioxidante biológico glutationa . Portanto, a administração de acetilcisteína reabastece os estoques de glutationa .
- A glutationa, juntamente com a glutationa oxidada (GSSG) e a S- nitrosoglutationa (GSNO), se ligam ao local de reconhecimento do glutamato dos receptores NMDA e AMPA (por meio de suas porções γ-glutamil) e podem ser neuromoduladores endógenos . Em concentrações milimolares , eles também podem modular o estado redox do complexo do receptor NMDA. Além disso, descobriu-se que a glutationa se liga e ativa os receptores ionotrópicos que são diferentes de qualquer outro receptor de aminoácido excitatório e que podem constituir os receptores da glutationa , tornando-a potencialmente um neurotransmissor . Como tal, uma vez que a N- acetilcisteína é uma pró-droga da glutationa, ela também pode modular todos os receptores mencionados acima.
- A glutationa também modula o receptor NMDA, agindo no local redox.
A L-cisteína também serve como um precursor da cistina , que por sua vez serve como um substrato para o antiporter cistina-glutamato nos astrócitos ; portanto, há uma liberação crescente de glutamato no espaço extracelular. Este glutamato, por sua vez, atua nos receptores mGluR 2/3 e, em doses mais altas de acetilcisteína, mGluR 5 .
A acetilcisteína também possui alguns efeitos antiinflamatórios, possivelmente por meio da inibição do NF-κB e da modulação da síntese de citocinas.
Farmacocinética
A acetilcisteína é extensamente metabolizada no fígado, CYP450 mínimo, a excreção urinária é de 22-30% com meia-vida de 5,6 horas em adultos e 11 horas em neonatos.
Química
A acetilcisteína é o N - acetil derivado do aminoácido L- cisteína e é um precursor na formação do antioxidante glutationa no corpo. O grupo tiol (sulfidrila) confere efeitos antioxidantes e é capaz de reduzir os radicais livres .
A N -acetil-L-cisteína é solúvel em água e álcool e praticamente insolúvel em clorofórmio e éter.
É um pó fundido branco a branco com amarelo claro e tem um pKa de 9,5 a 30 ° C.
Formas de dosagem
A acetilcisteína está disponível em diferentes formas de dosagem para diferentes indicações:
- Solução para inalação (Assist, Mucomyst, Mucosil) - inalado para terapia mucolítica
- Injeção intravenosa (Assist, Parvolex, Acetadote) - tratamento de overdose de paracetamol / acetaminofeno
- Nebulizado como um vapor inalado, particularmente no tratamento de fibrose cística e outras condições pulmonares agudas
- Solução oral - várias indicações
- Tabletes efervescentes
- Solução ocular - para terapia mucolítica
- Comprimidos - às vezes em uma fórmula de liberação sustentada vendida como suplemento nutricional
- Cápsulas
As preparações para injeção IV e inalação são, em geral, apenas prescritas, enquanto a solução oral e os comprimidos efervescentes estão disponíveis sem receita em muitos países. A acetilcisteína está disponível como suplemento de saúde nos Estados Unidos, geralmente em forma de cápsula.
Sociedade e cultura
O NAC foi estudado pela primeira vez como um medicamento em 1963. A Amazon removeu o NAC à venda nos Estados Unidos em 2021, devido a alegações do FDA de que ele era classificado como um medicamento em vez de um suplemento.
Pesquisar
Embora muitos antioxidantes tenham sido pesquisados para tratar um grande número de doenças reduzindo o efeito negativo do estresse oxidativo , a acetilcisteína é um dos poucos que apresentou resultados promissores e atualmente já está aprovado para o tratamento de overdose de paracetamol.
- Em modelos de rato mdx de distrofia muscular de Duchenne , o tratamento com 1-2% de acetilcisteína na água potável reduz significativamente o dano muscular e melhora a força.
- Está sendo estudado em condições como o autismo , onde a cisteína e os aminoácidos sulfurados relacionados podem ser esgotados devido à disfunção multifatorial das vias de metilação envolvidas no catabolismo da metionina .
- Estudos em animais também demonstraram sua eficácia na redução dos danos associados a lesão cerebral traumática moderada ou lesão medular, e também lesão cerebral induzida por isquemia. Em particular, foi demonstrado que reduz as perdas neuronais e melhora os resultados cognitivos e neurológicos associados a esses eventos traumáticos.
- Foi sugerido que a acetilcisteína pode ajudar as pessoas com a tríade de Samter, aumentando os níveis de glutationa, permitindo a quebra mais rápida dos salicilatos , embora não haja evidências de que seja benéfico.
- Pequenos estudos demonstraram que a acetilcisteína é benéfica para pessoas com blefarite . Foi demonstrado que reduz a dor ocular causada pela síndrome de Sjögren . Também foi demonstrado que a N- acetilcisteína pode proteger a cóclea humana da perda auditiva subclínica causada por ruídos altos, como ruído de impulso. Em modelos animais, reduziu a perda auditiva relacionada à idade.
- Ele se mostrou eficaz no tratamento da doença de Unverricht-Lundborg em um ensaio aberto em quatro pacientes. Foi documentada uma diminuição acentuada na mioclonia e alguma normalização dos potenciais evocados somatossensoriais com o tratamento com acetilcisteína.
- O vício em certas drogas aditivas (por exemplo, cocaína , heroína , álcool e nicotina ) está correlacionado com uma redução persistente na expressão do transportador de aminoácido excitatório 2 (EAAT2) no nucleus accumbens (NAcc); a expressão reduzida de EAAT2 nesta região está implicada no comportamento de busca por drogas que vicia. Em particular, a desregulação de longo prazo da neurotransmissão do glutamato no NAcc de viciados está associada a um aumento na vulnerabilidade à recaída após a reexposição à droga viciante ou a seus estímulos de drogas associados . Drogas que ajudam a normalizar a expressão da EAAT2 nessa região, como a N- acetilcisteína, têm sido propostas como terapia adjuvante para o tratamento da dependência de cocaína, nicotina, álcool e outras drogas.
- Ele está sendo testado para redução dos sintomas da ressaca, mas os resultados dos ensaios clínicos ainda estão sendo avaliados.
- Um estudo duplo-cego controlado por placebo de 262 pacientes mostrou que o tratamento com NAC foi bem tolerado e resultou em uma diminuição significativa na frequência de episódios semelhantes à influenza, na gravidade e no tempo confinado ao leito.
Psiquiatria
A acetilcisteína foi estudada para uma série de transtornos psiquiátricos. Várias revisões encontraram evidências provisórias de N- acetilcisteína no tratamento da doença de Alzheimer , autismo , transtorno bipolar , neuropatia induzida por drogas , transtorno depressivo maior , transtorno obsessivo-compulsivo , esquizofrenia , vícios específicos de drogas ( cocaína ), tricotilomania , transtorno de escoriação e uma certa forma de epilepsia ( mioclônica progressiva ). Evidências preliminares mostraram eficácia no transtorno de ansiedade , transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e lesão cerebral traumática leve, embora estudos confirmatórios sejam necessários. Evidências provisórias também apóiam o uso no transtorno por uso de cannabis .
Transtorno bipolar
No transtorno bipolar , a N- acetilcisteína foi reaproveitada como uma estratégia de aumento para episódios depressivos à luz do possível papel da inflamação na patogênese dos transtornos do humor . No entanto, a evidência meta-analítica mostra que a adição de N- acetilcisteína foi mais eficaz do que o placebo apenas na redução dos escores das escalas de depressão (evidência de baixa qualidade), sem efeitos positivos nos resultados de resposta e remissão, limitando seu possível papel na prática clínica até o momento.
COVID-19
O NAC está sendo considerado um possível tratamento para COVID-19 .
Referências
links externos
- "Acetilcisteína" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.