Muscimol - Muscimol

Muscimol
Estrutura química do muscimol.
Muscimol3d.png
Nomes
Nome IUPAC
5- (Aminometil) -1,2-oxazol-3 (2H) -ona
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.018.574 Edite isso no Wikidata
UNII
  • InChI = 1S / C4H6N2O2 / c5-2-3-1-4 (7) 6-8-3 / h1H, 2,5H2, (H, 6,7) VerificaY
    Chave: ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  • InChI = 1 / C4H6N2O2 / c5-2-3-1-4 (7) 6-8-3 / h1H, 2,5H2, (H, 6,7)
    Chave: ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYAI
  • NCc1cc (no1) O
Propriedades
C 4 H 6 N 2 O 2
Massa molar 114,104  g · mol −1
Ponto de fusão 184 a 185 ° C (363 a 365 ° F; 457 a 458 K)
muito solúvel
Solubilidade em etanol ligeiramente solúvel
Solubilidade em metanol muito solúvel
Farmacologia
Status legal
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

Muscimol (também conhecido como agarin ou pantherine ) é um dos principais constituintes psicoativos do Amanita muscaria e espécies relacionadas de cogumelos. Muscimol é um potente e selectivo agonista para os GABA A receptores e monitores sedativo-hipnótico , sedativo e alucinogénios psicoactividade . Este sólido incolor ou branco é classificado como um isoxazol .

Muscimol foi submetido à fase I do ensaio clínico para epilepsia, mas o ensaio foi interrompido.

Bioquímica

O muscimol é um dos compostos psicoativos responsáveis ​​pelos efeitos da intoxicação por Amanita muscaria . O ácido ibotênico , um metabólito neurotóxico secundário de Amanita muscaria , atua como um pró - fármaco do muscimol quando o cogumelo é ingerido ou seco, convertendo-se em muscimol por descarboxilação .

O muscimol é produzido nos cogumelos Amanita muscaria (agárico para mosca) e Amanita pantherina , junto com a muscarina (que está presente em pequenas quantidades e não é ativa), muscazona e ácido ibotênico . A. muscaria e A. pantherina devem ser consumidos com cautela e preparados adequadamente para diminuir os efeitos da náusea. Em A. muscaria , a camada logo abaixo da pele do gorro contém a maior quantidade de muscimol e, portanto, é a porção mais psicoativa .

Amanita muscaria , que contém muscimol

Farmacologia

As moléculas de GABA e muscimol podem ter conformações 3D semelhantes que são mostradas sobrepostas nesta imagem. Devido a essa semelhança, o muscimol se liga a certos receptores GABA.

O muscimol é um potente agonista GABA A , ativando o receptor do principal neurotransmissor inibitório do cérebro , GABA . O muscimol liga-se ao mesmo local do complexo do receptor GABA A que o próprio GABA, ao contrário de outras drogas GABAérgicas, como barbitúricos e benzodiazepínicos, que se ligam a locais reguladores separados. Os receptores GABA A são amplamente distribuídos no cérebro e, portanto, quando o muscimol é administrado, ele altera a atividade neuronal em várias regiões, incluindo o córtex cerebral , o hipocampo e o cerebelo . Embora o muscimol seja normalmente considerado um agonista seletivo do GABA A com afinidade excepcionalmente alta para os receptores GABA A- delta, ele também é um agonista parcial do receptor GABA A- rho e, portanto, sua gama de efeitos resulta de uma ação combinada em mais de um subtipo de receptor GABA A.

A dose psicoativa de muscimol é de cerca de 10-15 mg para uma pessoa normal. Um Guia para Cogumelos Psilocibinos Britânicos por Richard Cooper publicado em 1977 recomenda uma dose menor, 8,5 mg, e sugere que é possível que essa quantidade esteja presente em apenas 1 g de A. muscaria seca, mas isso não é consistente com a maioria outros relatórios que sugerem que 5–10 g são necessários. A dose correta pode ser difícil de determinar porque a potência varia dramaticamente de um cogumelo para o outro.

Quando consumido, uma porcentagem substancial de muscimol não é metabolizada e, portanto, excretada na urina, um fenômeno explorado pelos praticantes do uso enteogênico tradicional de Amanita muscaria .

Em pacientes com doença de Huntington e esquizofrenia crônica , descobriu-se que doses orais de muscimol causam um aumento da prolactina e do hormônio do crescimento.

Durante um teste envolvendo coelhos conectados a um EEG , o muscimol apresentou um traçado de EEG distintamente sincronizado . Isso é substancialmente diferente dos psicodélicos serotonérgicos , com os quais os padrões de ondas cerebrais geralmente mostram uma dessincronização. Em doses mais altas (2 mg / kg via IV ), o EEG mostrará picos característicos.

Efeitos

Os efeitos do muscimol começam 30 a 120 minutos após o consumo e duram 5 a 10 horas. Isso inclui euforia , estado de espírito semelhante a um sonho ( lúcido ), experiências fora do corpo e sinestesia . Os efeitos negativos incluem náusea ligeira a moderada , desconforto estomacal, aumento da salivação e espasmos musculares ou tremores. Em grandes doses, pode ocorrer forte dissociação ou delírio .

Muitos dos efeitos do muscimol são consistentes com sua farmacologia como agonista do receptor GABA A , apresentando muitos efeitos depressores ou sedativos - hipnóticos . Atípico do perfil de efeito das drogas sedativas, geralmente, entretanto, o muscimol, como as drogas Z , pode causar alterações alucinógenas na percepção. O efeito alucinógeno produzido pelo muscimol é mais comparável aos efeitos colaterais alucinógenos produzidos por alguns outros medicamentos GABAérgicos , como o zolpidem .

Química

Estrutura

O muscimol foi isolado pela primeira vez de Amanita pantherina por Onda em 1964 e considerado um aminoácido ou peptídeo . A estrutura foi então elucidada por Takemoto, Eugster e Bowden. O muscimol é um isoxazol semirrígido que contém álcool e substituintes aminometil . O muscimol é comumente retratado como um tautômero , onde adota uma configuração semelhante a uma amida . Também é comumente mostrado como um zwitterion .

Isolamento

O muscimol pode ser extraído da polpa do Amanita muscaria por tratamento com água fervente, seguido de resfriamento rápido e tratamento posterior com uma resina básica . Este é lavado com água e eluído com ácido acético usando cromatografia em coluna . O eluato é liofilizado, dissolvido em água e passado por uma coluna de fosfato de celulose . Uma eluição subsequente com hidróxido de amônio e recristalização de álcool resulta em muscimol puro.

Nos casos em que o muscimol puro não é necessário, como o uso recreativo ou espiritual, um extrato bruto é frequentemente preparado fervendo Amanita muscaria seca em água por trinta minutos.

Síntese Química

O muscimol foi sintetizado em 1965 por Gagneux, que utilizou um material de partida bromo-isoxazol em uma reação em duas etapas. 3-bromo-5-aminometil-isoxazol (1) foi refluxado em uma mistura de metanol e hidróxido de potássio por 30 horas, resultando em 3-metoxi-5-aminometil-isoxazol (2) com um rendimento de 60%.

Etapa 1 Gagneux.png

(2) foi então refluxado em ácido clorídrico concentrado para hidrolisar o grupo metoxi e o zwitterion cristalizado de uma solução de metanol e tetra - hidrofurano após a adição de trietilamina , resultando em um rendimento de 50%.

Etapa 2 Gagneux.png

Os químicos relatam ter lutado para reproduzir esses resultados. Procedimentos mais confiáveis ​​e escaláveis ​​foram desenvolvidos, dois exemplos sendo as sínteses de McCarry e Varasi.

A síntese de McCarry é uma síntese de três etapas envolvendo um acetileto de lítio produzido a partir de cloreto de propargila . O acetileto (3) foi dissolvido em éter , resfriado a -40 ° C e tratado com excesso de cloroformato de etila para dar etil 4-clorotetrolato (4) com um rendimento de 70%. (4) foi então adicionado a uma solução de água, metanol e hidroxilamina a -35 ° C. A um pH entre 8,5 e 9, o isoxazol (5) foi recuperado com um rendimento de 41%. O muscimol foi formado com um rendimento de 65% quando (5) foi dissolvido em uma solução saturada de metanol e amônia anidra e aquecida de 0 ° C a 50 ° C. O rendimento total foi de 18,7%.

McCarry Synthesis New Nums.png

A síntese de Varasi é notável por seus materiais de partida baratos e condições moderadas. Começa com a combinação de 2,3-Dicloro-1-propeno (6), bicarbonato de potássio , água e dibromoformaldoxima (7), todos dissolvidos em acetato de etila . O 5-clorometil-3-bromoisoxazol (8) foi extraído com um rendimento experimental de 81%. O 5-aminometil-3-bromoisoxazol (9) foi formado com 90% de rendimento pela combinação de (8) e hidróxido de amônio em dioxano .

Varasi Synthesis New Nums.png

(9) foi então refluxado com hidróxido de potássio em metanol para gerar 5-Aminometil-3-metoxiisoxazol (10) com um rendimento de 66%. O refluxo subsequente de (10) com ácido bromídrico e ácido acético gerou muscimol com um rendimento de 62%. O rendimento sintético total foi de 30%.

Varasi Parte 2 Síntese New Nums Fixed.png

Toxicidade

A dose letal média em murganhos é de 3,8 mg / kg sc, 2,5 mg / kg ip O LD 50 em ratazanas é de 4,5 mg / kg iv, 45 mg / kg por via oral.

As mortes humanas são raras, ocorrendo principalmente em crianças pequenas, idosos ou pessoas com doenças crônicas graves.

Status legal

Austrália

Muscimol é considerado uma substância proibida de Anexo 9 na Austrália sob o Padrão de Venenos (outubro de 2015). Uma substância da Tabela 9 é uma substância "que pode ser abusada ou mal utilizada, cuja fabricação, posse, venda ou uso deve ser proibido por lei, exceto quando exigido para pesquisa médica ou científica, ou para fins analíticos, de ensino ou treinamento com a aprovação de Autoridades de Saúde da Comunidade e / ou do Estado ou Território. "

Estados Unidos

Nem o Amanita muscaria nem o muscimol são considerados substâncias controladas pelo governo federal dos Estados Unidos . Isso significa que o cultivo, a posse e a distribuição não são regulamentados pelo Governo Federal dos Estados Unidos.

O muscimol pode ser regulamentado em nível estadual. Louisiana State Act 159 proibiu a posse e cultivo de Amanita muscaria, exceto para fins ornamentais ou estéticos. Esta lei proíbe as preparações de Amanita muscaria destinadas ao consumo humano, incluindo o muscimol.

Veja também

Referências

links externos