Modelos de camundongo da síndrome de Down - Mouse models of Down syndrome
Modelos de camundongos têm sido freqüentemente usados para estudar a síndrome de Down devido à grande semelhança nos genomas de camundongos e humanos, e a prevalência do uso de camundongos em pesquisas de laboratório.
Fundo
A trissomia 21, uma cópia extra do cromossomo 21 , é responsável por causar a síndrome de Down, e o cromossomo 16 do camundongo se assemelha ao cromossomo 21 humano. Em 1979, a trissomia do cromossomo 16 do camundongo (Ts16) inicialmente mostrou potencial para ser um organismo modelo para síndrome de Down humana. No entanto, os embriões Ts16 raramente sobrevivem até o nascimento, tornando-os incapazes de servir de modelo para o comportamento e desenvolvimento pós-natal. Essa diferença na sobrevivência entre as espécies surge da presença de genes no cromossomo 16 de camundongo que não estão presentes no cromossomo 21 humano, introduzindo desequilíbrios de dosagem gênica adicionais . Por causa dessa desvantagem, modelos de mouse mais específicos têm sido utilizados.
Ts65Dn
Modelo
O modelo de camundongo Ts65Dn foi introduzido pela primeira vez em 1993 e, mais especificamente, lembra a trissomia 21 humana do que o modelo Ts16. Em Ts65Dn, as células possuem uma cópia extra de um segmento de genes no cromossomo 16, bem como um segmento de genes no cromossomo 17. A partir desse modelo, vários fenótipos da síndrome de Down são produzidos, incluindo anormalidades comportamentais e defeitos cognitivos .
Dano de DNA
As células-tronco do músculo de camundongo Ts65Dn acumulam danos ao DNA . Essas células também superexpressam uma enzima desubiquitinadora de histona , Usp16 , que regula a resposta ao dano ao DNA. Essas disfunções das células-tronco musculares podem prejudicar a regeneração muscular e contribuir para as patologias da síndrome de Down .
Os camundongos T65Dn reduziram significativamente o número de células-tronco hematopoiéticas (HSCs), juntamente com um aumento na produção de HSC de espécies reativas de oxigênio em comparação com células euploides de ninhadas de tipo selvagem. As quebras espontâneas de fita dupla de DNA são significativamente aumentadas em HSCs de camundongos Ts65Dn, e isso se correlaciona com a atividade clonogênica de HSC significativamente reduzida em comparação com os controles. HSCs de camundongos Ts65DN também são menos proficientes no reparo de quebras de fita dupla de DNA do que células de camundongos do tipo selvagem. Essas observações sugerem que uma cópia adicional de genes no cromossomo 21 pode prejudicar seletivamente a capacidade dos HSCs de reparar quebras de fita dupla, e esse prejuízo pode contribuir para anormalidades hematológicas e malignidades associadas à síndrome de Down .
Achados
Este modelo foi estudado para entender a base neurológica de sua deficiência mental . Verificou-se que exibia inibição no giro denteado e que os antagonistas GABA A foram capazes de resolver parte desse comprometimento. Descobriu-se que esses ratos experimentam um atraso no desenvolvimento, exibem comportamentos incomuns semelhantes ao retardo humano e, eventualmente, encontram hipertrofia astrocítica e outras formas de neurodegeneração . Eles também continham sinapses neurais anormalmente grandes e outras mudanças estruturais.
Dp (16) 1Yu
Modelo
O modelo Dp (16) 1Yu (também conhecido como Dp (16) 1Yey) contém uma duplicação parcial do cromossomo 16 do camundongo (MMU16). Ao contrário do modelo Ts65Dn, Dp (16) 1Yu contém uma duplicação apenas das partes do cromossomo 16 que são homólogas ao cromossomo 21 humano. Isso torna o modelo Dp (16) 1Yu uma representação geneticamente mais precisa da Síndrome de Down. Este modelo apresenta uma série de sintomas, incluindo um aumento da taxa de defeitos cardíacos e déficits de aprendizagem e memória que são comparáveis aos sintomas observados na Síndrome de Down. Esses ratos também apresentam um aumento na taxa de defeitos congênitos no pâncreas (ver pâncreas anular ) e má rotação intestinal .
Achados
- Farmacoterapia para comprometimento cognitivo em um modelo de camundongo com síndrome de Down.
- Anormalidades de desenvolvimento e neurodegeneração relacionada à idade em um modelo de camundongo com síndrome de Down.
- Anormalidades estruturais sinápticas no modelo de camundongo Ts65Dn da síndrome de down.
Ts16Cje
Modelo
O modelo de camundongo Ts16Cje da Síndrome de Down foi desenvolvido na University of California San Franciscco em 1997. Este modelo tem uma triplicação parcial de MMU 16 que é menor do que a região triplicada no modelo Ts65Dn. A triplicação de Ts1Cje contém o que foi identificado como a região crítica da síndrome de Down, uma região envolvida em todas as formas de SD. Os camundongos Ts1Cje possuem três cópias da porção distal de MMU16 dos genes Sod1 a Mx1 . No entanto, o gene Sod1 não possui três cópias ativas.
Achados
- Ambos os camundongos Ts1Cje fêmeas e machos são férteis.
- Ao contrário dos camundongos Ts65Dn, os camundongos Ts1Cje mostram mais déficits no aprendizado espacial do que no não espacial.
- Os camundongos Ts1Cje não apresentam o declínio relacionado à idade nos neurônios BFCN típico dos camundongos Ts65Dn.
- A expressão dos genes da via de sinalização Jak-STAT foi caracterizada ao longo do desenvolvimento em camundongos Ts1Cje.