Monoamina oxidase A - Monoamine oxidase A
A monoamina oxidase A , também conhecida como MAO-A , é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene MAOA . Este gene é um dos dois membros da família de genes vizinhos que codificam enzimas mitocondriais que catalisam a desaminação oxidativa de aminas , como dopamina , norepinefrina e serotonina . Uma mutação desse gene resulta na síndrome de Brunner . Este gene também foi associado a uma variedade de outros transtornos psiquiátricos, incluindo comportamento anti-social . Variantes de transcritos emendados alternativos que codificam múltiplas isoformas foram observados.
Estruturas
Gene
A monoamina oxidase A, também conhecida como MAO-A, é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene MAOA . O promotor de MAOA contém locais de ligação conservados para Sp1 , GATA2 e TBP . Este gene é adjacente a um gene relacionado ( MAOB ) na cadeia oposta do cromossoma X .
Em humanos, existe uma sequência de repetição de 30 bases repetida vários números diferentes de vezes na região promotora de MAO-A. Existem variantes 2R (duas repetições), 3R, 3.5R, 4R e 5R da sequência de repetição, com as variantes 3R e 4R mais comuns em todas as populações. As variantes 3.5R e 4R foram consideradas mais ativas do que 3R ou 5R, em um estudo que não examinou a variante 2R.
Vários estudos encontraram diferenças na distribuição de frequência de variantes da repetição do promotor MAOA entre grupos étnicos: 52-59% dos homens afro-americanos, 48-62% dos homens chineses, 62% dos homens Maori, 57% dos homens japoneses e 33-37% dos homens europeus carregavam o alelo 3R, enquanto 5,5% dos homens negros, 0,1% dos homens caucasianos e 0,00067% dos homens asiáticos carregavam o alelo 2R.
A modificação epigenética da expressão do gene MAOA por meio da metilação provavelmente desempenha um papel importante nas mulheres. Um estudo de 2010 descobriu que a metilação epigenética de MAOA em homens é muito baixa e com pouca variabilidade em comparação com as mulheres, embora tenha maior herdabilidade em homens do que em mulheres.
Proteína
O gene codifica uma proteína monomérica que compartilha uma identidade de sequência de aminoácidos de 70% , bem como dobras de cadeia conservadas e estruturas de sítio de ligação de flavina adenina dinucleotídeo (FAD), com MAO-B. No entanto, a MAO-A tem uma cavidade monopartida de aproximadamente 550 angstroms , em comparação com a cavidade bipartida de 290 angstrom na MAO-B. No entanto, ambas as proteínas adotam formas diméricas quando ligadas à membrana. O domínio C-terminal da MAO-A forma caudas helicoidais que são responsáveis por anexar a proteína à membrana mitocondrial externa (OMM). A MAO-A contém estruturas em loop na entrada de seu sítio ativo .
Função
MAO-A é um regulador chave para o funcionamento normal do cérebro. É uma flavoenzima que degrada os neurotransmissores da amina , como a dopamina, a norepinefrina e a serotonina, por meio da desaminação oxidativa . É altamente expresso nas células neurais e cardíacas e localiza- se na membrana mitocondrial externa . Sua expressão é regulada pelos fatores de transcrição SP1, GATA2 e TBP por meio da via CAMP em resposta ao estresse, como isquemia e inflamação . Um estudo comportamental sugeriu uma ligação entre o alelo 2R e uma maior probabilidade de comportamento violento em adolescentes e adultos jovens, mas apenas no contexto de alcoolismo, enquanto outro não mostrou nenhuma ligação com comportamento anti-social ou alcoolismo anti-social.
Significado clínico
Câncer
MAO-A produz uma amina oxidase, que é uma classe de enzima conhecida por afetar a carcinogênese. A clorgilina , um inibidor da enzima MAO-A, previne a apoptose em células de melanoma , in vitro. O colangiocarcinoma suprime a expressão da MAO-A, e aqueles pacientes com maior expressão da MAO-A tiveram menos invasão de órgãos adjacentes e melhor prognóstico e sobrevida.
Doença cardiovascular
A atividade da MAOA está ligada à apoptose e dano cardíaco durante a lesão cardíaca após reperfusão isquêmica .
Distúrbios comportamentais e neurológicos
Existe alguma associação entre as formas de baixa atividade do gene MAOA e o autismo . Mutações no gene MAOA resultam em deficiência de monoamina oxidase ou síndrome de Brunner . Outros distúrbios associados à MAO-A incluem doença de Alzheimer , agressão , transtorno do pânico , transtorno afetivo bipolar , transtorno depressivo maior e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade . Os efeitos da parentalidade sobre a autorregulação em adolescentes parecem ser moderados por 'alelos de plasticidade', dos quais os alelos 2R e 3R de MAOA são dois, com "quanto mais alelos de plasticidade masculinos (mas não femininos) carregados, mais e menos self -regulação que se manifestaram sob, respectivamente, condições parentais de apoio e não-apoio. "
Depressão
Os níveis de MAO-A no cérebro, medidos por tomografia por emissão de pósitrons, são elevados em uma média de 34% em pacientes com transtorno depressivo maior . Estudos de associação genética examinando a relação entre as variantes de MAOA de alta atividade e depressão produziram resultados mistos, com alguns estudos ligando as variantes de alta atividade à depressão maior em mulheres, suicídio deprimido em homens, depressão maior e distúrbios do sono em homens e transtorno depressivo maior em homens e mulheres.
Outros estudos não conseguiram encontrar uma relação significativa entre as variantes de alta atividade do gene MAOA e o transtorno depressivo maior. Em pacientes com transtorno depressivo maior, aqueles com polimorfismos MAOA G / T (rs6323) codificando a forma de maior atividade da enzima têm uma magnitude significativamente menor de resposta ao placebo do que aqueles com outros genótipos.
Comportamento antisocial
Em humanos, foi encontrada uma associação entre o alelo 2R da região VNTR do gene e um aumento na probabilidade de cometer crimes graves ou violência. O alelo VNTR 2R da MAOA foi considerado um fator de risco para delinqüência violenta, quando presente em associação com estresses, ou seja, problemas familiares, baixa popularidade ou reprovação na escola.
Foi encontrada uma conexão entre a versão 3R do gene MAO-A e vários tipos de comportamento anti-social : Crianças maltratadas com genes que causam altos níveis de MAO-A tinham menos probabilidade de desenvolver comportamento anti-social. Alelos de baixa atividade MAO-A que são predominantemente o alelo 3R em combinação com o abuso experimentado durante a infância resultaram em um risco aumentado de comportamento agressivo na idade adulta, e os homens com o alelo MAOA de baixa atividade eram mais vulneráveis geneticamente até mesmo à disciplina punitiva como preditor de comportamento anti-social. Alta testosterona, tabagismo materno durante a gravidez, baixos padrões de vida material, abandono da escola e comportamento violento previsto de baixo QI estão associados a homens com alelos de baixa atividade. De acordo com uma grande meta-análise em 2014, o alelo 3R tinha um efeito pequeno e não significativo sobre a agressão e o comportamento anti-social, na ausência de outros fatores de interação. Devido a preocupações metodológicas, os autores não veem isso como evidência a favor de um efeito.
O gene MAO-A foi o primeiro gene candidato a comportamento anti-social e foi identificado durante uma "análise genética molecular de uma grande família holandesa, multigeracional e notoriamente violenta". Um estudo com prisioneiros finlandeses revelou que um genótipo MAOA-L (baixa atividade), que contribui para a baixa taxa de renovação da dopamina, foi associado a um comportamento extremamente violento. Para o propósito do estudo, "comportamento extremamente violento" foi definido como pelo menos dez homicídios cometidos, tentativa de homicídio ou agressão.
No entanto, um grande estudo de associação do genoma falhou em encontrar quaisquer efeitos grandes ou estatisticamente significativos do gene MAOA na agressão. Um GWAS separado sobre transtorno de personalidade anti-social também não relatou um efeito significativo da MAOA. Outro estudo, embora encontrando efeitos de uma pesquisa de gene candidato, não conseguiu encontrar qualquer evidência em um grande GWAS. Uma análise separada de estudos de associação ampla do genoma humano e de rato, estudos de randomização de Mandelian e análises de vias causais também falharam em revelar evidências robustas de MAOA na agressão. Essa falta de replicação é prevista pelos problemas conhecidos da pesquisa de genes candidatos, que podem produzir muitos falsos positivos substanciais.
Agressão e o "gene Guerreiro"
Variantes de baixa atividade da região do promotor VNTR do gene MAO-A têm sido referidas como o gene guerreiro . Embora quase todos os humanos tenham um gene funcional MAO-A, a deficiência de MAO-A foi observada em pelo menos 5 famílias com síndrome de Brunner .
Dado que a MAO-A degrada os neurotransmissores de amina, as variantes do gene podem afetar a personalidade ou o comportamento de uma pessoa. Quando confrontados com a exclusão social ou ostracismo, os indivíduos com as variantes de MAO-A de baixa atividade apresentaram níveis mais elevados de agressão do que os indivíduos com o gene da MAO-A de alta atividade . A MAO-A de baixa atividade pode prever significativamente o comportamento agressivo em uma situação de alta provocação, mas foi menos associada à agressão em uma situação de baixa provocação. Os indivíduos com a variante de baixa atividade do gene MAO-A eram tão propensos quanto os participantes com a variante de alta atividade a retaliar (administrando molho picante a um oponente) quando a perda era pequena. No entanto, eles eram mais propensos (75% contra 62%, em um tamanho de amostra de 70) a retaliar e com maior força quando a perda era grande.
Os efeitos dos genes MAOA na agressão também foram criticados por serem fortemente exagerados. De fato, sabe-se que o gene MAOA, mesmo em conjunção com adversidades infantis, tem um efeito muito pequeno. A grande maioria das pessoas com os alelos associados não cometeu nenhum ato violento.
Implicações legais
Em um julgamento criminal de 2009 nos Estados Unidos, um argumento baseado em uma combinação de "gene guerreiro" e história de abuso infantil foi usado com sucesso para evitar a condenação por assassinato em primeiro grau e a pena de morte; no entanto, o assassino condenado foi sentenciado a 32 anos de prisão.
Epigenética
Estudos ligaram a metilação do gene MAOA à dependência de nicotina e álcool em mulheres. Um segundo promotor VNTR da MAOA , P2, influencia a metilação epigenética e interage com a experiência de abuso infantil para influenciar os sintomas de transtorno de personalidade anti-social, apenas em mulheres.
Estudos animais
Um gene MAOA disfuncional foi correlacionado com níveis aumentados de agressão em camundongos e com níveis elevados de agressão em humanos. Em camundongos, um gene MAOA disfuncional é criado por meio de mutagênese de inserção (chamada 'Tg8'). Tg8 é uma cepa de camundongo transgênica que carece de atividade enzimática MAO-A funcional. Camundongos que não tinham um gene MAOA funcional exibiram maior agressão contra camundongos intrusos.
Alguns tipos de agressão exibidos por esses ratos foram agressão territorial, agressão predatória e agressão induzida por isolamento. Os camundongos com deficiência de MAO-A que exibiram aumento da agressão induzida pelo isolamento revelam que uma deficiência de MAO-A também pode contribuir para uma interrupção nas interações sociais. Há pesquisas em humanos e camundongos que sustentam que uma mutação pontual sem sentido no oitavo exon do gene MAOA é responsável pela agressividade impulsiva devido a uma deficiência completa de MAO-A.
Interações
Fatores de transcrição
Vários fatores de transcrição ligam-se à região promotora de MAO-A e regulam positivamente sua expressão. Estes incluem: fator de transcrição Sp1 , GATA2 , TBP .
Indutores
Compostos sintéticos que regulam positivamente a expressão de MAO-A incluem ácido valpróico (Depakote)
Inibidores
As substâncias que inibem a atividade enzimática da MAO-A incluem:
- Compostos sintéticos
- Befloxatona (MD370503)
- Brofaromina (Consonar)
- Cimoxatone
- Clorgyline (irreversível)
- Azul de Metileno
- Minaprine (Cantor)
- Moclobemida (Aurorix, Manerix)
- Fenelzina (Nardil)
- Pirlindole (Pirazidol)
- Toloxatona (Humoryl)
- Tyrima (CX 157)
- Tranilcipromina (não seletiva e irreversível)
- Produtos naturais
- Fontes de ervas
- Alho ( alho )
- Alcaloides de Harmala ( arruda síria , flor da paixão , fumaça de tabaco , ayahuasca )
- Piperina ( pimenta preta )
Veja também
- Monoamina oxidase B
- Inibidor da monoamina oxidase - uma classe de medicamentos antidepressivos que bloqueiam ou inativam uma ou ambas as isoformas da MAO
Referências
Leitura adicional
- Rehan W, Sandnabba NK, Johansson A, Westberg L, Santtila P (outubro de 2015). "Efeitos do genótipo MAOA e experiências infantis de abuso físico e emocional no comportamento agressivo na idade adulta". Psicologia Nórdica . 67 (4): 301–12. doi : 10.1080 / 19012276.2015.1026922 . S2CID 146577097 .
- McDermott R, Tingley D, Cowden J, Frazzetto G, Johnson DD (fevereiro de 2009). "O gene da monoamina oxidase A (MAOA) prediz a agressão comportamental após a provocação" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 106 (7): 2118–23. Bibcode : 2009PNAS..106.2118M . doi : 10.1073 / pnas.0808376106 . PMC 2650118 . PMID 19168625 .
- Edmondson DE, Binda C, Mattevi A (janeiro de 2004). "The FAD binding sites of human monoamine oxidases A and B". Neurotoxicology . 25 (1–2): 63–72. doi : 10.1016 / S0161-813X (03) 00114-1 . PMID 14697881 .
- Craig IW (março de 2007). “A importância do estresse e da variação genética na agressão humana”. BioEssays . 29 (3): 227–36. doi : 10.1002 / bies.20538 . PMID 17295220 . S2CID 46059787 .
