Monoamina oxidase - Monoamine oxidase
Monoamina oxidase | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
EC nº | 1.4.3.4 | ||||||||
CAS no. | 9001-66-5 | ||||||||
Bancos de dados | |||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
MetaCyc | via metabólica | ||||||||
PRIAM | perfil | ||||||||
Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Monoamina oxidase | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | MAO | ||||||||
Pfam | PF01593 | ||||||||
InterPro | IPR001613 | ||||||||
Superfamília OPM | 119 | ||||||||
Proteína OPM | 2z5x | ||||||||
Membranome | 418 | ||||||||
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monoamina oxidase A | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | MAOA | ||||||
Gene NCBI | 4128 | ||||||
HGNC | 6833 | ||||||
OMIM | 309850 | ||||||
RefSeq | NM_000240 | ||||||
UniProt | P21397 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. X p11.4-p11.3 | ||||||
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monoamina oxidase B | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | MAOB | ||||||
Gene NCBI | 4129 | ||||||
HGNC | 6834 | ||||||
OMIM | 309860 | ||||||
RefSeq | NM_000898 | ||||||
UniProt | P27338 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. X p11.4-p11.3 | ||||||
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As monoaminas oxidases ( MAO ) ( EC 1.4.3.4 ) são uma família de enzimas que catalisam a oxidação de monoaminas , empregando oxigênio para cortar seu grupo amina. Eles são encontrados ligados à membrana externa da mitocôndria na maioria dos tipos de células do corpo. A primeira dessas enzimas foi descoberta em 1928 por Mary Bernheim no fígado e foi chamada de tiramina oxidase. Os MAOs pertencem à família de proteínas das oxidoredutases de amina contendo flavinas .
MAOs são importantes na quebra de monoaminas ingeridas nos alimentos e também servem para inativar neurotransmissores monoaminas . Por causa disso, eles estão envolvidos em uma série de doenças psiquiátricas e neurológicas, algumas das quais podem ser tratadas com inibidores da monoamina oxidase (IMAO), que bloqueiam a ação dos IMAOs.
Subtipos e distribuição de tecidos
Em humanos, existem dois tipos de MAO: MAO-A e MAO-B .
- Ambos são encontrados em neurônios e astroglia .
- Fora do sistema nervoso central :
- A MAO-A também é encontrada no fígado , endotélio vascular pulmonar , trato gastrointestinal e placenta .
- A MAO-B é encontrada principalmente nas plaquetas sanguíneas .
A MAO-A aparece em cerca de 80% dos níveis de idade adulta no nascimento, aumentando muito ligeiramente após os primeiros 4 anos de vida, enquanto a MAO-B é quase não detectável no cérebro infantil. A distribuição regional das monoamino oxidases é caracterizada por níveis extremamente altos de MAOs no hipotálamo e uncus hipocampal, bem como uma grande quantidade de MAO-B com muito pouca MAO-A no estriado e globo pálido . O córtex tem níveis relativamente altos de apenas MAO-A, com exceção de áreas do córtex cingulado , que contém um equilíbrio de ambos. Os cérebros autopsiados demonstraram o aumento previsto da concentração de MAO-A em regiões densas na neurotransmissão serotonérgica, no entanto, a MAO-B se correlacionou apenas com a norepinefrina.
Outros estudos, nos quais as atividades da MAO (não as quantidades de proteínas) foram examinadas no cérebro de ratos, revelaram a maior atividade da MAO-B na eminência mediana do hipotálamo. O núcleo dorsal da rafe e a área pré-óptica medial têm atividade da MAO-B relativamente alta, mas muito mais baixa do que a atividade da MAO-B na eminência mediana. Entre as glândulas endócrinas cerebrais, a glândula pineal tem alta atividade MAO-B (seu valor mediano é inferior ao da eminência mediana e superior ao da área pré-óptica medial). A hipófise tem o nível mais baixo de atividade da MAO-B quando comparada com as áreas cerebrais estudadas.
Função
As monoaminas oxidases catalisam a desaminação oxidativa das monoaminas. O oxigênio é usado para remover um grupo amina (mais o átomo de hidrogênio adjacente) de uma molécula, resultando na cetona (ou aldeído ) correspondente e amônia . As monoamina oxidases contêm o cofator FAD ligado covalentemente e são, portanto, classificadas como flavoproteínas . A monoamina oxidase A e B compartilham cerca de 70% de sua estrutura e ambas têm locais de ligação ao substrato que são predominantemente hidrofóbicos . Dois resíduos de tirosina (398, 435, 407 e 444) na bolsa de ligação que estão comumente envolvidos na atividade do inibidor foram hipotetizados como relevantes para orientar os substratos, e as mutações desses resíduos são relevantes para a saúde mental. Quatro modelos principais foram propostos para o mecanismo de transferência de elétrons ( transferência de um único elétron, transferência de átomo de hidrogênio, modelo nucleofílico e transferência de hidreto), embora não haja evidências suficientes para apoiar qualquer um deles.
Especificidades do substrato
Eles são bem conhecidos enzimas em farmacologia , uma vez que são o alvo para a acção de um número de inibidores da monoamina oxidase drogas . A MAO-A é particularmente importante no catabolismo das monoaminas ingeridas nos alimentos. Ambos os MAOs também são vitais para a inativação dos neurotransmissores monoaminas , para os quais apresentam especificidades diferentes .
- A serotonina , a melatonina , a norepinefrina e a epinefrina são decompostas principalmente pela MAO-A.
- A fenetilamina e a benzilamina são decompostas principalmente pela MAO-B.
- Ambas as formas quebram a dopamina , a tiramina e a triptamina igualmente.
As reações específicas catalisadas por MAO incluem:
- Adrenalina ou noradrenalina em ácido 3,4-dihidroxmandélico
- Metanefrina ou normetanefrina para ácido vanililmandélico (VMA)
- Dopamina em ácido dihidroxifenilacético
- 3-metoxitiramina para ácido homovanílico
Significado clínico
Devido ao papel vital que os MAOs desempenham na inativação de neurotransmissores, acredita-se que a disfunção da MAO (muita ou pouca atividade da MAO) seja responsável por uma série de distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Por exemplo, níveis incomumente altos ou baixos de MAOs no corpo têm sido associados à esquizofrenia , depressão , transtorno de déficit de atenção , abuso de substâncias , enxaquecas e maturação sexual irregular. Os inibidores da monoamina oxidase são uma das principais classes de medicamentos prescritos para o tratamento da depressão, embora sejam frequentemente um tratamento de última linha devido ao risco de interação do medicamento com a dieta ou outros medicamentos. Níveis excessivos de catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina e dopamina ) podem levar a uma crise hipertensiva , e níveis excessivos de serotonina podem levar à síndrome da serotonina .
Na verdade, os inibidores da MAO-A atuam como agentes antidepressivos e ansiolíticos, enquanto os inibidores da MAO-B são usados isoladamente ou em combinação para tratar a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson . Algumas pesquisas sugerem certos fenótipos de depressão, como aqueles com ansiedade, e sintomas "atípicos" envolvendo retardo psicomotor, ganho de peso e sensibilidade interpessoal. No entanto, as descobertas relacionadas a isso não foram consistentes. Os IMAOs podem ser eficazes no tratamento da depressão resistente ao tratamento, especialmente aqueles que não respondem aos antidepressivos tricíclicos.
A pesquisa PET mostra que o uso de cigarros de tabaco esgota fortemente a MAO-B, imitando a ação de um inibidor da MAO-B. Fumantes que fumam para alívio emocional podem, portanto, estar tratando acidentalmente a depressão e / ou ansiedade, que é mais bem tratada com um inibidor da MAO-B.
Interações de parasitas
A doença do sono - causada por tripanossomas - recebe o nome da perturbação do sono que causa em mamíferos. Essa interrupção do sono é causada, pelo menos em parte, pela tendência dos tripanossomos de interromper a atividade da MAO no sistema orexina .
Modelos animais
Existem diferenças significativas na atividade da MAO em diferentes espécies. A dopamina é desaminada principalmente pela MAO-A em ratos, mas pela MAO-B em macacos vervet e humanos.
Os camundongos incapazes de produzir MAO-A ou MAO-B apresentam traços de tipo autista . Esses ratos nocaute exibem uma resposta aumentada ao estresse.
Artrópodes
Insetos
Os cérebros dos insetos expressam MAOs, e alguns inseticidas atuam inibindo-os. Um efeito IMAO é especialmente importante para clordimeforma (embora um resultado mostre pouco ou nenhum efeito em Periplaneta americana ); e dieldrin pode ou não ser um IMAO em Locusta migratoria .
Acari
A atividade MAO foi detectada em Rhipicephalus microplus e clordimeform é um IMAO em R. m. .
Genética
Os genes que codificam MAO-A e MAO-B estão localizados lado a lado no braço curto do cromossomo X e têm cerca de 70% de similaridade de sequência. Mutações raras no gene estão associadas à síndrome de Brunner .
Um estudo baseado na coorte de Dunedin concluiu que crianças maltratadas com um polimorfismo de baixa atividade na região promotora do gene MAO-A eram mais propensas a desenvolver distúrbios de conduta anti-social do que crianças maltratadas com a variante de alta atividade. Do total de 442 homens no estudo (maltratados ou não), 37% tinham a variante de baixa atividade. Dos 13 homens maltratados com baixa atividade de MAO-A, 11 foram avaliados como exibindo transtorno de conduta adolescente e 4 foram condenados por crimes violentos. O mecanismo sugerido para esse efeito é a diminuição da capacidade daqueles com baixa atividade da MAO-A de degradar rapidamente a norepinefrina, o neurotransmissor sináptico envolvido na excitação simpática e na raiva. Argumenta-se que isso fornece suporte direto para a ideia de que a suscetibilidade genética à doença não é determinada no nascimento, mas varia com a exposição às influências ambientais. No entanto, a maioria dos indivíduos com transtorno de conduta ou convicções não apresentava baixa atividade da MAO-A; descobriu-se que maus-tratos causaram uma predisposição mais forte para o comportamento anti-social do que diferenças na atividade da MAO-A.
A alegação de que uma interação entre a baixa atividade da MAO-A e maus-tratos causaria comportamento anti-social tem sido criticada, uma vez que a predisposição para o comportamento anti-social poderia igualmente ter sido causada por outros genes herdados de pais abusivos.
Uma possível ligação entre a predisposição à busca de novidades e um genótipo do gene MAO-A foi encontrada.
Uma determinada variante (ou genótipo ), apelidada de " gene guerreiro " na imprensa popular, foi super-representada em Māori . Isso apoiou estudos anteriores que encontraram diferentes proporções de variantes em diferentes grupos étnicos. Este é o caso de muitas variantes genéticas, com 33% de brancos / não hispânicos, 61% de asiáticos / ilhas do Pacífico com a variante do promotor MAO-A de baixa atividade .
Envelhecimento
Ao contrário de muitas outras enzimas, a atividade da MAO-B aumenta durante o envelhecimento no cérebro de humanos e de outros mamíferos. O aumento da atividade da MAO-B também foi encontrado na glândula pineal de ratos idosos. Isso pode contribuir para a redução dos níveis de monoaminas no cérebro idoso e na glândula pineal.