Microbicidas para doenças sexualmente transmissíveis - Microbicides for sexually transmitted diseases

Tenofovir
Fumarato de tenofovir disoproxil
Dados clínicos
Código ATC
Status legal
Status legal
Identificadores
  • Ácido {(2R) -1- (6-amino-9H-purin-9-il) propan-2-il] oxi} metil) fosfônico
Número CAS
ChemSpider
UNII
Dados químicos e físicos
Fórmula C 9 H 14 N 5 O 4 P
Massa molar 287,216  g · mol −1
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Microbicidas para doenças sexualmente transmissíveis são agentes farmacológicos e substâncias químicas capazes de matar ou destruir certos microrganismos que comumente causam infecção humana (por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana ).

Microbicidas são um grupo diversificado de compostos químicos que exercem sua atividade por uma variedade de mecanismos de ação diferentes . Vários compostos estão sendo desenvolvidos e testados quanto à sua atividade microbicida em ensaios clínicos . Microbicidas podem ser formulados em vários sistemas de entrega, incluindo géis , cremes , loções , sprays de aerossol , comprimidos ou filmes (que devem ser usados ​​perto do momento da relação sexual ) e esponjas e anéis vaginais (ou outros dispositivos que liberam o (s) ingrediente (s) ativo (s) durante um período mais longo). Alguns desses agentes estão sendo desenvolvidos para aplicação vaginal e para uso retal por pessoas que praticam sexo anal .

Embora existam muitas abordagens para prevenir doenças sexualmente transmissíveis em geral (e HIV em particular), os métodos atuais não têm sido suficientes para deter a propagação dessas doenças (particularmente entre mulheres e pessoas em países menos desenvolvidos ). A abstinência sexual não é uma opção realista para mulheres que desejam ter filhos ou que correm o risco de violência sexual . Em tais situações, o uso de microbicidas pode oferecer proteção primária (na ausência de preservativos ) e proteção secundária (se um preservativo se romper ou escorregar durante a relação sexual). Espera-se que os microbicidas sejam seguros e eficazes na redução do risco de transmissão do HIV durante a atividade sexual com um parceiro infectado.

Mecanismos de ação

Detergentes

Microbicidas detergentes e surfactantes , como nonoxinol-9 , dodecil sulfato de sódio e Savvy (1,0% C31G), agem rompendo o envelope viral , cápside ou membrana lipídica dos microrganismos. Uma vez que os microbicidas detergentes também matam as células hospedeiras e prejudicam a função de barreira das superfícies saudáveis ​​da mucosa , eles são menos desejáveis ​​do que outros agentes. Além disso, os ensaios clínicos não demonstraram que esses agentes sejam eficazes na prevenção da transmissão do HIV. Consequentemente, os testes laboratoriais e clínicos que testam essa classe de produtos como microbicidas foram em grande parte descontinuados.

Potenciadores de defesa vaginal

O pH vaginal saudável é tipicamente bastante ácido , com um valor de pH em torno de 4. No entanto, o pH alcalino do sêmen pode neutralizar o pH vaginal. Uma classe potencial de microbicidas atua reduzindo o pH das secreções vaginais , que podem matar (ou inativar) microrganismos patogênicos. Um desses agentes é o BufferGel , um gel espermicida e microbicida formulado para manter a acidez protetora natural da vagina. Os candidatos nesta categoria (incluindo BufferGel) provaram ser ineficazes na prevenção da infecção pelo HIV.

Polianions

Diagrama químico de sulfato de celulose
Sulfato de celulose (também conhecido como sulfato de celulose ou sulfocelulose)

A categoria polianião de microbicidas inclui os carragenanos . As carragenanas são uma família de polissacarídeos sulfatados lineares quimicamente relacionados ao sulfato de heparano , que muitos micróbios utilizam como um receptor bioquímico para a fixação inicial à membrana celular . Assim, a carragenina e outros microbicidas de sua classe atuam como receptores chamariz para a ligação viral .

As preparações de carragenina (como 0,5% PRO 2000 e 3% Carraguard géis microbicidas vaginais) não demonstraram eficácia na prevenção da transmissão do HIV em estudos clínicos multicêntricos de fase III . O PRO 2000 demonstrou ser seguro, mas não reduziu o risco de infecção por HIV em mulheres (conforme explicado nos resultados do ensaio MDP 301, divulgado em dezembro de 2009). Da mesma forma, o ensaio de eficácia de fase III do Carraguard mostrou que o medicamento era seguro para uso, mas ineficaz na prevenção da transmissão do HIV em mulheres.

O sulfato de celulose é outro microbicida considerado ineficaz na prevenção da transmissão do HIV. Em 1o de fevereiro de 2007, a International AIDS Society anunciou que dois testes de fase III do sulfato de celulose foram interrompidos porque os resultados preliminares sugeriam um risco potencial aumentado de HIV em mulheres que usaram o composto. Não há uma explicação satisfatória de por que a aplicação de sulfato de celulose foi associada a um maior risco de infecção por HIV do que o placebo . De acordo com uma análise de candidatos a medicamentos microbicidas pela Organização Mundial da Saúde em 16 de março de 2007, um grande número de compostos (mais de 60 no início de 2007) estão em desenvolvimento; no início daquele ano, cinco ensaios de fase III testando diferentes formulações estavam em andamento.

Dendrímeros em nanoescala

Diagramas químicos: um mais simples e vermelho, o outro mais complexo e azul claro
A estrutura química dos dendrímeros é tipicamente simétrica em torno do núcleo e frequentemente adota uma morfologia tridimensional esférica .

VivaGel é um lubrificante sexual com propriedades antivirais fabricado pela empresa farmacêutica australiana Starpharma. O ingrediente ativo é uma molécula dendrimérica em nanoescala (que se liga a vírus e os impede de afetar as células de um organismo). Os resultados experimentais indicam VivaGel com 85-100% de eficácia no bloqueio da transmissão de HIV e herpes genital em macaque macacos. Ele passou nas fases de testes em animais do processo de aprovação de medicamentos na Austrália e nos Estados Unidos, que serão seguidas por testes iniciais de segurança em humanos. Os Institutos Nacionais de Saúde e o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas concederam subsídios totalizando US $ 25,7 milhões para o desenvolvimento e testes do VivaGel. VivaGel está sendo desenvolvido como um gel microbicida autônomo e um microbicida intravaginal. Também está sendo avaliado para uso em preservativos. Espera-se que o VivaGel forneça um recurso extra para mitigar a pandemia de AIDS subsaariana .

Também se espera que os microbicidas bloqueiem a transmissão do HIV e de outras doenças sexualmente transmissíveis, como as causadas por certos vírus do papiloma humano (HPV) e vírus do herpes simplex (HSV). Em 2009, a Starpharma divulgou seus resultados para um estudo investigando a atividade antiviral do VivaGel contra o HIV e HSV em humanos, testando amostras cérvico-vaginais in vitro (em um tubo de ensaio). O composto apresentou um alto nível de eficácia contra o HIV e HSV. Embora os resultados sejam encorajadores, o estudo não avaliou o efeito do VivaGel no corpo. Ainda não se sabe o que os resultados significam para as mulheres que usariam o produto em ambientes da vida real; por exemplo, o efeito da relação sexual (ou sêmen) no gel (que freqüentemente afeta as propriedades protetoras de uma droga) é desconhecido. O estudo CAPRISA 004 demonstrou que o gel de tenofovir tópico forneceu 51% de proteção contra o HSV-2.

Anti-retrovirais

Os pesquisadores começaram a se concentrar em outra classe de microbicidas, os agentes anti - retrovirais (ARV). Os ARVs funcionam impedindo que o vírus HIV entre em uma célula hospedeira humana ou impedindo sua replicação depois de já ter entrado. Exemplos de medicamentos ARV testados para prevenção incluem tenofovir , dapivirina (um inibidor da diarilpirimidina da transcriptase reversa do HIV ) e UC-781. Esses microbicidas de última geração têm recebido atenção e apoio porque se baseiam nos mesmos medicamentos ARV usados ​​atualmente para estender a sobrevivência (e melhorar a qualidade de vida) das pessoas soropositivas. Os ARVs também são usados ​​para prevenir a transmissão vertical do HIV da mãe para o filho durante o parto , e são usados ​​para prevenir o desenvolvimento da infecção pelo HIV imediatamente após a exposição ao vírus. Esses compostos baseados em ARV podem ser formulados em microbicidas tópicos para serem administrados localmente no reto ou vagina ou sistemicamente por meio de formulações orais ou injetáveis ​​( profilaxia pré-exposição ). Os microbicidas à base de ARVs podem ser formulados como anéis, géis e filmes vaginais de longa ação. Os resultados do primeiro ensaio de eficácia de um microbicida à base de ARV, CAPRISA 004, testou tenofovir a 1% na forma de gel para prevenir a transmissão do HIV de homem para mulher. O estudo mostrou que o gel (que foi aplicado topicamente na vagina) foi 39% eficaz na prevenção da transmissão do HIV. CAPRISA 004 foi o 12º estudo de eficácia de microbicida a ser concluído e o primeiro a demonstrar uma redução significativa na transmissão do HIV. Os resultados deste ensaio são estatisticamente significativos e oferecem uma prova de conceito de que os ARVs, aplicados topicamente na mucosa vaginal, podem oferecer proteção contra o HIV (e outros) patógenos .

Formulações

A maioria dos microbicidas de primeira geração foram formulados como sistemas semissólidos, como géis, comprimidos, filmes ou cremes, e foram projetados para serem aplicados na vagina antes de cada relação sexual. No entanto, os anéis vaginais têm o potencial de fornecer liberação controlada de drogas microbicidas em longo prazo. As formulações de ação prolongada, como os anéis vaginais, são potencialmente vantajosas, pois podem ser fáceis de usar, exigindo substituição apenas uma vez por mês. Esta facilidade de uso pode ser muito importante para garantir que os produtos sejam usados ​​corretamente. Em 2010, a Parceria Internacional para Microbicidas iniciou o primeiro estudo na África para testar a segurança e aceitabilidade de um anel vaginal contendo dapivirina. Os medicamentos também podem ser administrados sistemicamente por meio de formulações injetáveis ​​ou orais conhecidas como PrEP. As formulações injetáveis ​​podem ser desejáveis, uma vez que podem ser administradas com pouca frequência, possivelmente uma vez por mês. É provável, entretanto, que tais produtos precisem ser monitorados de perto e estariam disponíveis apenas por meio de receita médica. Essa abordagem também traz o risco de surgimento de cepas de HIV resistentes aos ARVs.

Um número substancial de homens que fazem sexo com homens em países desenvolvidos usa lubrificantes contendo nonoxinol-9. Isso sugere que eles podem ser receptivos ao conceito de uso de microbicidas retais tópicos se tais produtos se tornassem comercialmente disponíveis. No entanto, o desenvolvimento de microbicidas retais não é tão avançado quanto o de microbicidas vaginais. Uma razão para isso é que o reto tem um epitélio mais fino, maior área de superfície e menor grau de elasticidade do que a vagina. Devido a esses fatores, uma preparação microbicida que é eficaz quando aplicada por via vaginal pode ter um grau diferente de eficácia quando aplicada por via retal. Em janeiro de 2010, o National Institutes of Health concedeu duas bolsas, totalizando US $ 17,5 milhões, à Universidade de Pittsburgh para financiar pesquisas em microbicidas retais. Essa pesquisa incluirá investigações sobre a aceitabilidade do produto de microbicidas retais com homens homossexuais com idades entre 18 e 30 anos.

Em última análise, microbicidas tópicos bem-sucedidos podem empregar simultaneamente vários modos de ação. Na verdade, as formulações de ação prolongada, como os anéis vaginais, podem fornecer a tecnologia necessária para fornecer vários ingredientes ativos com diferentes mecanismos de ação.

Ensaios clínicos concluídos

Um grande avanço na pesquisa de microbicidas, anunciado em julho de 2010, relatou que um gel microbicida à base de ARVs poderia prevenir parcialmente o HIV. Um ensaio conduzido pelo Centro para o Programa de Pesquisa de AIDS na África do Sul (CAPRISA), conduzido na África do Sul, demonstrou que o tenofovir ARV, quando usado em um gel vaginal, foi 39% eficaz na prevenção da transmissão do HIV de homens para mulheres durante sexo.

Gel tenofovir

Diagrama químico do tenofovir
Estrutura química do tenofovir

Em julho de 2010, o Centro para o Programa de Pesquisa da AIDS na África do Sul (CAPRISA) divulgou os resultados de um estudo estabelecendo uma prova de conceito de que um microbicida tópico à base de ARVs pode reduzir a probabilidade de transmissão do HIV. O ensaio, CAPRISA 004 , foi conduzido entre 889 mulheres para avaliar a capacidade do gel de tenofovir a 1% para prevenir a transmissão do HIV de homem para mulher. O estudo encontrou uma taxa de infecção por HIV 39% menor em mulheres que usaram gel de tenofovir a 1% em comparação com mulheres que usaram um gel de placebo. Além disso, o gel de tenofovir demonstrou ser seguro conforme testado. Os resultados do estudo CAPRISA 004 fornecem evidências estatisticamente significativas de que os ARVs, aplicados topicamente na mucosa vaginal, podem oferecer proteção contra o HIV e (potencialmente) outros patógenos. Durante o estudo, 38 das mulheres que usaram o gel de tenofovir adquiriram o HIV e 60 mulheres que usaram o gel de placebo foram infectadas pelo HIV. Nenhum vírus resistente ao tenofovir foi detectado nas mulheres que adquiriram a infecção pelo HIV durante o estudo. Além de demonstrar eficácia contra o HIV, CAPRISA 004 encontrou evidências de que o gel de tenofovir também previne a transmissão do vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2). O HSV-2 é uma infecção incurável para toda a vida que pode tornar as pessoas infectadas com o vírus duas a três vezes mais propensas a adquirir o HIV. Os dados coletados durante o estudo CAPRISA 004 indicam que o gel de tenofovir forneceu 51% de proteção contra o HSV-2. O tenofovir, desenvolvido pela Gilead Sciences, é um inibidor da transcriptase reversa nucleotídeo (NRTI) que interfere na replicação do HIV e é aprovado na forma de comprimido para uso em combinação com outros ARVs para o tratamento do HIV. CAPRISA 004 foi uma colaboração entre CAPRISA, Family Health International e CONRAD . Foi financiado pela Agência dos Estados Unidos para o Desenvolvimento Internacional (USAID) e pela Agência de Inovação Tecnológica do Departamento de Ciência e Tecnologia da África do Sul .

PRO 2000

Diagrama químico da molécula MDP1
Estrutura química da molécula MDP1

Os resultados divulgados em fevereiro de 2009 a partir de um ensaio clínico do PRO 2000 ( Indevus Pharmaceuticals ), um gel microbicida vaginal (0,5%), gerou esperança de que possa fornecer proteção modesta contra o HIV. Os resultados de um estudo maior lançado em dezembro de 2009 mostraram que o PRO 2000 era seguro quando administrado, mas era ineficaz na redução do risco de infecção pelo HIV. Esse ensaio (MDP 301) foi patrocinado pelo Programa de Desenvolvimento de Microbicidas. O MDP 301 foi conduzido na África do Sul, Tanzânia, Uganda e Zâmbia com mais de 9.300 mulheres voluntárias. Nenhuma diferença significativa foi encontrada no número de mulheres que contraíram HIV no grupo que recebeu PRO 2000 em comparação com o grupo que recebeu placebo. Embora este teste não tenha resultado em um produto eficaz, ele serviu de modelo para futuros testes de prevenção do HIV; forneceu informações científicas e lições de seu componente de ciências sociais, envolvimento da comunidade e preparação realizada pela equipe do ensaio.

Carragenina

A carragenina pode prevenir a transmissão do HPV e do HSV, mas não do HIV. Veja Carragenina # Usos Médicos

O ensaio clínico de fase III do Carraguard à base de carragenina mostrou que ele não teve efeito estatístico sobre a infecção pelo HIV, de acordo com os resultados divulgados em 2008. O estudo mostrou que o gel era seguro, sem efeitos colaterais ou riscos aumentados. O ensaio também forneceu informações sobre os padrões de uso dos participantes do ensaio.

Nonoxinol-9

Diagrama químico de nonoxinol-9
Estrutura química do nonoxinol-9

O nonoxinol-9 , um espermicida , é ineficaz como microbicida tópico na prevenção da infecção pelo HIV. Embora o nonoxinol-9 tenha demonstrado aumentar o risco de infecção pelo HIV quando usado com frequência por mulheres com alto risco de infecção, continua sendo uma opção contraceptiva para mulheres com baixo risco.

Pesquisa atual

Esforços estão em andamento para desenvolver microbicidas tópicos seguros e eficazes. Diversas formulações de gel diferentes estão atualmente sendo testadas em testes de eficácia clínica de fase III, e cerca de duas dúzias de outros produtos estão em várias fases de desenvolvimento. Os resultados do CAPRISA 004, embora promissores, podem precisar ser confirmados por outros ensaios clínicos antes que o gel microbicida tenofovir seja disponibilizado ao público. Esta decisão cabe aos reguladores, principalmente na África do Sul. Em 2013, o estudo VOICE (MTN 003), outro estudo em grande escala, está programado para divulgar os resultados. O VOICE está avaliando três estratégias diferentes para prevenir o HIV em mulheres: um microbicida baseado em ARV e dois regimes que consistem em ARVs orais diariamente. O ensaio VOICE está testando tenofovir em gel vaginal a 1% em uma formulação de uma vez ao dia. Não se sabe no momento se VOICE será considerado um ensaio confirmatório para CAPRISA 004, que usou uma estratégia de dosagem diferente. Produtos conhecidos como Profilaxia Pré-Exposição, ou PrEP, também estão sendo testados em vários estágios do processo de desenvolvimento. Esses produtos, administrados por via oral ou por injeção, conteriam ARVs para proteger as pessoas HIV-negativas de serem infectadas. Os indivíduos receberiam ARVs antes de serem expostos ao HIV, com o objetivo de reduzir o risco ou prevenir a infecção. Uma das vantagens potenciais da PrEP é que o indivíduo pode utilizá-la de forma autônoma (sem a necessidade de negociar com o parceiro) e não depende do momento da relação sexual. Espera-se que aqueles que não conseguem negociar o uso do preservativo com seus parceiros sexuais sejam capazes de reduzir o risco de infecção pelo HIV com o uso de uma droga profilática oral (ou injetável). Os candidatos atuais da PrEP em desenvolvimento incluem tenofovir e Truvada (uma combinação de dois compostos ARV, tenofovir e emtricitabina). Um risco potencial da abordagem da PrEP é que os medicamentos presentes na circulação sistêmica podem, com o tempo, criar cepas de HIV resistentes aos ARVs.

Fatores sociais

Os preservativos são um método eficaz para bloquear a transmissão da maioria das doenças sexualmente transmissíveis (sendo o HPV uma exceção notável). No entanto, uma variedade de fatores sociais (incluindo, mas não se limitando a, a falta de poder sexual das mulheres em muitas culturas) limitam a viabilidade do uso do preservativo. Assim, os microbicidas tópicos podem fornecer uma alternativa útil iniciada pela mulher aos preservativos.

Algumas culturas da África Subsaariana consideram a lubrificação vaginal indesejável. Uma vez que algumas formulações de microbicidas tópicos atualmente em desenvolvimento funcionam como lubrificantes, essas tradições de "sexo seco" podem representar uma barreira para a implementação de programas de microbicidas tópicos. Dados recentes sobre a aceitabilidade do produto, entretanto, mostram que muitos homens e mulheres gostam de usar géis durante as relações sexuais que contenham uma droga microbicida.

Veja também

Referências

links externos